解讀近年乙肝病毒及新型療法的研究進(jìn)展

　　目前，我國已經(jīng)成為世界上為乙肝、肝硬化和肝癌付出最多社會(huì)成本的國家。有數(shù)據(jù)顯示，全球3.5億乙肝病毒攜帶者中有近1億中國人，全球每年大約70萬病毒性肝炎相關(guān)死亡人群中我國占近半。近年來，科學(xué)家們在乙肝病毒及新型療法開發(fā)領(lǐng)域進(jìn)行了大量研究，本文中，小編對近年來相關(guān)研究成果進(jìn)行整理，分享給大家！

 

　　【1】乙肝新突破：450年前死亡的男孩體內(nèi)存在乙肝治療的重要線索

 

　　在一項(xiàng)最新的研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了治療乙肝的新線索。線索來自與一名死于450年前的意大利男孩，對男孩的研究表明乙肝病毒感染已經(jīng)傷害人類幾個(gè)世紀(jì)之久。

 

　　這個(gè)孩子在16世紀(jì)就死了，之前的醫(yī)學(xué)判斷證明該男孩死于天花，但是一項(xiàng)新的分析表明男孩的死因并非天花，而是乙肝。研究人員通過對男孩的骨骼和皮膚的DNA樣本進(jìn)行研究之后，進(jìn)一步得出結(jié)論，奪走男孩生命的實(shí)際上是乙型肝炎。

 

　　乙型肝炎是一種嚴(yán)重的肝臟感染。加拿大安大略省哈密爾頓的麥克馬斯特古DNA中心的進(jìn)化遺傳學(xué)家在接受采訪時(shí)表示：“這些數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了分子方法的重要性，以幫助確定過去主要病原體的存在，這可以使我們能夠更好地限制他們可能感染人類的時(shí)間。”

 

　　雖然現(xiàn)代醫(yī)學(xué)飛速發(fā)展，但是乙肝仍然是一個(gè)殺手。據(jù)估計(jì)，有3.5億人有這種病毒，而世界上三分之一的人口在某一點(diǎn)受到了感染。這些數(shù)字表明研究古代病毒的重要性

 

　　【2】Nat Microbiol：重磅！科學(xué)家有望開發(fā)出徹底治愈乙肝的新療法

 

　　doi：10.1038/nmicrobiol.2017.98

 

　　日前，一項(xiàng)發(fā)表在國際雜志Nature Microbiology上的研究報(bào)告中，來自約克大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員通過研究闡明了乙肝病毒的工作機(jī)制，或?yàn)楹笃谘芯咳藛T開發(fā)治療乙肝的新型療法提供新的希望。

 

　　如今乙肝是引發(fā)全球人群出現(xiàn)肝癌的主要原因，文章中，研究人員乙肝病毒的遺傳物質(zhì)中鑒別出了特殊的“匯編代碼（assembly code）”，這種代碼能夠幫助病毒產(chǎn)生防護(hù)罩，從而為產(chǎn)生更多感染性的病毒顆粒提供基礎(chǔ)；研究者指出，RNA所產(chǎn)生的信號能夠幫助病毒蛋白克服“工程學(xué)的問題”，從而幫助組裝病毒蛋白使其成為特殊的幾何學(xué)模式。Reidun Twarock教授說道，這有點(diǎn)像自行車上的鏈條，如果我們無法將鏈條裝在鏈齒上，其就會(huì)變得混亂而失去功能，一旦能夠進(jìn)行正確組裝，鏈條結(jié)構(gòu)就會(huì)將腳踏板同車輪連接起來，從而更好地發(fā)揮作用。

 

　　【3】eLife：特殊的“病毒裂解”分子有望抵御乙肝病毒感染

 

　　doi：10.7554/eLife.31473

 

　　近日，一項(xiàng)刊登在國際雜志eLife上的研究報(bào)告中，來自印第安納大學(xué)的研究人員通過研究在開發(fā)抵御乙肝病毒的新藥領(lǐng)域取得重大突破。乙肝病毒會(huì)引發(fā)肝功能衰竭和肝癌，據(jù)估計(jì)，全球目前大約有20億人終生攜帶乙肝病毒，其中2.5億人（包括200萬美國人）會(huì)發(fā)生慢性感染，盡管目前有能夠預(yù)防感染的乙肝疫苗，但并無治療乙肝的疫苗。

 

　　文章中，研究者揭示了當(dāng)綁定實(shí)驗(yàn)性藥物后乙肝病毒的結(jié)構(gòu)所發(fā)生的改變，這種實(shí)驗(yàn)性藥物是當(dāng)前臨床試驗(yàn)中研究者所使用的抗病毒藥物中的一種。研究者Adam Zlotnick教授表示，我們研究發(fā)現(xiàn)，相同的藥物能在多個(gè)方面攻擊乙肝病毒，不僅能抑制病毒復(fù)制，還能殺滅多個(gè)病毒拷貝；如果我們聰明的話，就能利用藥物同時(shí)在多個(gè)方面發(fā)作用。

 

　　病毒能夠通過攔截宿主的細(xì)胞“機(jī)器”來復(fù)制再生出更多病毒顆粒，大部分的病毒都能夠保護(hù)其病毒衣殼中的遺傳物質(zhì)（DNA或RNA）。在長達(dá)20年的研究中，研究者Zlotnick的實(shí)驗(yàn)室通過研究病毒的物理學(xué)特性來阻斷病毒感染，同時(shí)研究者還重點(diǎn)對病毒衣殼的形成機(jī)制進(jìn)行了深入研究。Zlotnick說道，我們發(fā)現(xiàn)了一類稱之為核心蛋白變構(gòu)調(diào)節(jié)劑（CpAMs）的分子，其能夠干擾病毒衣殼蛋白的組裝。

 

　　【4】Nature：重大突破！乙肝病毒利用蛋白X反擊宿主自我防御！

 

　　doi：10.1038/nature17170

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）的傳染性比HIV高100倍。HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細(xì)胞。慢性HBV感染能夠?qū)е轮T如肝硬化和肝癌之類的嚴(yán)重健康問題。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）的統(tǒng)計(jì)，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，每年殺死將近80萬人。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結(jié)束后，這種病毒通常卷土重來。

 

　　在一項(xiàng)新的研究中，來自瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)、法國里昂大學(xué)和美國吉利德科技公司的研究人員發(fā)現(xiàn)我們的細(xì)胞如何自我抵御HBV感染，以及這種病毒如何反擊。這項(xiàng)研究代表著我們對HBV的理解取得重要進(jìn)展，并且提示著新的開發(fā)創(chuàng)新性治療試劑方法。相關(guān)研究結(jié)果于2016年3月16日在線發(fā)表在Nature期刊上，論文標(biāo)題為“Hepatitis B virus X protein identifies the Smc5/6 complex as a host restriction factor”。

 

　　病毒X蛋白破壞一種保護(hù)性宿主蛋白

 

　　我們的細(xì)胞產(chǎn)生大量的防御蛋白保護(hù)我們免受病毒感染。這些所謂的“限制因子”是抵抗病毒感染的第一道防線，組成先天性免疫反應(yīng)的一個(gè)重要組分部分。然而，對我們的細(xì)胞如何自我抵抗HBV以及哪些限制因子參與其中（如果有的話），人們知之甚少。

 

　　【5】Nat Commun：體外細(xì)胞培養(yǎng)系統(tǒng)促進(jìn)慢性乙肝藥物的研發(fā)

 

　　doi：10.1038/s41467-017-00200-8

 

　　最近，來自普林斯頓大學(xué)分子生物學(xué)系的研究者們成功地建立了HBV慢性感染的細(xì)胞培養(yǎng)模型，這將為HBV感染相關(guān)的研究提供有力的工具。相關(guān)文章發(fā)表在最近一期的《Nature communications》雜志上。這一工具的問世將促進(jìn)HBV病毒學(xué)的研究以及加快臨床上抗病毒藥物的開發(fā)進(jìn)程。

 

　　HBV是一類引發(fā)異性肝炎的病毒，目前世界上有超過2.5億人感染HBV，嚴(yán)重者可引起肝功能紊亂以及肝癌等。HBV能夠通過與肝臟細(xì)胞細(xì)胞表面特異性表達(dá)的一類叫做NTCP的多肽結(jié)合而造成感染。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)部，HBV將破壞宿主的細(xì)胞機(jī)能，并將病毒的遺傳物質(zhì)整合形成相對穩(wěn)定的迷你染色體。這一機(jī)制使得病毒能夠建立長期的感染，并最終導(dǎo)致肝纖維化、肝硬化以及肝癌。根據(jù)WHO的報(bào)告，每年有60萬人會(huì)受到HBV的感染。

 

　　到目前為止，研究者們?nèi)晕茨荛_發(fā)出徹底治愈HBV感染的藥物，這一方面是由于他們難以在實(shí)驗(yàn)室條件下建立長期的感染模型。由于肝臟細(xì)胞在分離狀態(tài)下僅僅能夠維持幾天的活性，因此僅能夠?qū)?/span>HBV的急性感染進(jìn)行研究。

 

　　【6】日本科學(xué)家發(fā)現(xiàn) PUF60能調(diào)控乙肝病毒RNA表達(dá)

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）是具有部分雙鏈松弛環(huán)狀DNA基因組的包膜病毒。全球約有2.4億人長期感染HBV。據(jù)估計(jì)，每年有100萬人死于與HBV相關(guān)的嚴(yán)重肝臟疾病，如肝硬化、肝衰竭和肝細(xì)胞癌。核苷類似物和干擾素是目前治療HBV感染者的主要藥物，但是當(dāng)病毒基因處于共價(jià)閉合環(huán)狀（cccDNA）形式時(shí)，這些藥物不能達(dá)到清除HBV的目的。

 

　　為了實(shí)現(xiàn)病毒學(xué)治愈，需要深入了解病毒復(fù)制、持久性和潛伏期的分子機(jī)制，以開發(fā)新型治療方案。在HBV感染宿主后，病毒基因組被轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核并轉(zhuǎn)化成cccDNA，用作合成病毒轉(zhuǎn)錄物的模板。4種病毒RNA（3.5kb， 2.4kb， 2.1kb和0.7kb）被轉(zhuǎn)錄。其中3.5kb RNA包括前核和前基因組（precore and pregenomic）RNA。近日，來自日本的研究者發(fā)現(xiàn)，名為PUF60的調(diào)控因子是HBV 3.5kb RNA轉(zhuǎn)錄和轉(zhuǎn)錄后步驟的通用調(diào)節(jié)劑，相關(guān)論文發(fā)表在Scientific Reports上。

 

　　【7】AAC：新的聚乙二醇化干擾素β有望高效地治療HBV感染

 

　　doi：10.1128/AAC.00183-17

 

　　利用當(dāng)前的藥物很難根除乙肝病毒（HBV）感染。如今，在一項(xiàng)新的研究中，相比于聚乙二醇化干擾素-α2a（pegylated interferon-α2a），一種新的位點(diǎn)特異性的聚乙二醇化干擾素-β（也被稱作TRK-560）會(huì)更加有效地降低實(shí)驗(yàn)性人類來源的細(xì)胞和小鼠中的HBV感染，這提示著它可能導(dǎo)致改進(jìn)的人體HBV感染療法。相關(guān)研究結(jié)果于2017年4月3日在線發(fā)表在Antimicrobial Agents and Chemotherapy期刊上，論文標(biāo)題為“Development of a novel site-specific pegylated interferon beta for antiviral therapy for chronic hepatitis B”。

 

　　在這項(xiàng)研究中，來自日本廣島大學(xué)的研究人員在某些感染上HBV的人肝癌細(xì)胞系中和在接種含HBV血清的模式小鼠（經(jīng)過基因修飾，其肝臟主要由人肝細(xì)胞組成）體內(nèi)比較了聚乙二醇化干擾素-α2a和TRK-560的抗病毒療效。TRK-560的療效顯著地超過這種常規(guī)藥物的療效。

 

　　針對聚乙二醇化干擾素-α2a和常規(guī)的聚乙二醇化干擾素-β，存在幾個(gè)問題。首先，這二者而言，重復(fù)接觸會(huì)導(dǎo)致靈敏度下降和療效下降。再者，這兩種化合物觸發(fā)免疫反應(yīng)，在這種免疫反應(yīng)中，抗體中和這些化合物，使得它們沒有療效。

 

　　【8】APT：僅有1.2%的患者能夠完全清除HBV病毒

 

　　doi：10.1111/apt.13709

 

　　乙型肝炎病毒（HBV）是一種嚴(yán)重影響人類健康的病原體，也是引發(fā)慢性乙型肝炎（慢性乙肝）的元兇。根據(jù)國際衛(wèi)生組織2015年最新估計(jì)，在全世界，慢性乙型肝炎影響將近2.4億人，大多分布在低收入及中等收入國家，每年約有65萬人死于慢乙肝感染所致的肝衰竭、肝硬化和肝細(xì)胞癌。

 

　　HBV主要是通過血液或其他體液傳播。它感染肝細(xì)胞。慢性HBV感染能夠?qū)е轮T如肝硬化和肝癌之類的嚴(yán)重健康問題。已有藥物用來治療HBV，但是它們很少能夠治愈這種感染，因此，在治療結(jié)束后，這種病毒通常卷土重來。

 

　　在一項(xiàng)新的研究中，來自美國斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、麻省總醫(yī)院、加州大學(xué)圣地亞哥分校、圣何塞腸胃病公司（San Jose Gastroenterology Inc.）、帕洛阿爾托醫(yī)學(xué)基金會(huì)（Palo Alto Medical Foundation）和加州舊金山市唐人街華人醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)在感染上乙型肝炎病毒（HBV）的患者當(dāng)中，每年只有不到1%的人能夠清除這種病毒，而且總的來說，僅有1.2%的患者最終能夠清除這種病毒。

 

　　【9】J Immunol：NF-KB參與抗HBV感染天然免疫反應(yīng)

 

　　doi：10.4049/jimmunol.1502677

 

　　細(xì)胞內(nèi)的天然免疫反應(yīng)是抵抗外源病毒感染的第一道防線，其中I型與III型干擾素起著關(guān)鍵的作用。目前對于抗RNA病毒的免疫反應(yīng)機(jī)制了解的比較深入，但對于肝臟抵抗DNA病毒感染的機(jī)制仍不清楚。此前研究發(fā)現(xiàn)，DNA病毒能夠直接通過DNA或RNA中間物引起NF-KB的激活，但這一信號對于抗HBV免疫反應(yīng)以及干擾素的產(chǎn)生是否具有聯(lián)系仍不清楚。為了研究清楚上述問題，來自邁阿密大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Emmanuel Thomas課題組進(jìn)行了深入的研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

 

　　HBV一類DNA病毒，在感染過程中能夠通過宿主細(xì)胞中的RNA聚合酶活性產(chǎn)生RNA中間產(chǎn)物。一些研究認(rèn)為HBV在感染肝臟細(xì)胞的過程中并不會(huì)引發(fā)明顯的天然免疫基因表達(dá)，而且肝臟損傷似乎是由長期的抗感染免疫反應(yīng)所導(dǎo)致的。然而，另外一些研究發(fā)現(xiàn)HBV在后天免疫反應(yīng)開始之前就可以被清除掉，這表明抗病毒天然免疫反應(yīng)對于HBV的清除具有重要的作用。

 

　　【10】Nat Commun：HBV病毒竟能“訓(xùn)練”胎兒免疫應(yīng)答

 

　　doi：10.1038/ncomms7588

 

　　由于與成人的免疫系統(tǒng)在功能上存在很大不同，新生兒的免疫系統(tǒng)更容易受到嚴(yán)重的感染損傷。乙型肝炎病毒（HBV）感染是一個(gè)很嚴(yán)重的全球性健康問題，能夠引起肝臟炎癥以及癌癥發(fā)生。新生兒是HBV慢性感染的一個(gè)大的受害群體，HBV能夠劫持未成熟的新生兒免疫系統(tǒng)，并通過誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫耐受建立持續(xù)的慢性感染狀態(tài)。

 

　　而來自新加坡的研究人員近日在國際學(xué)術(shù)期刊nature communication在線發(fā)文指出，與上述觀點(diǎn)不同，他們發(fā)現(xiàn)在出生前接觸HBV病毒能夠誘導(dǎo)胎兒建立一種被訓(xùn)練的免疫狀態(tài)，這種訓(xùn)練能夠促進(jìn)胎兒固有免疫細(xì)胞成熟以及Th1細(xì)胞的發(fā)育，這一過程會(huì)進(jìn)一步增強(qiáng)臍帶血中免疫細(xì)胞應(yīng)答細(xì)菌感染的能力。研究人員發(fā)現(xiàn)這些訓(xùn)練效應(yīng)與細(xì)胞因子環(huán)境改變有關(guān)，主要存在IL-10水平較低，同時(shí)在多數(shù)情況下還伴隨高水平的IL-12p40和IFN-α2等情況。

 

　　來源：生物谷

 

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