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　　最近十年來，科學(xué)家們在醫(yī)療健康領(lǐng)域取得的成就可謂空前。從腫瘤到心血管疾病、從傳染病到罕見病，醫(yī)學(xué)工作者們幾乎每一天都在為患者帶來更好的治療手段。然而，在神經(jīng)退行性疾病尤其是阿爾茲海默癥（AD）治療領(lǐng)域，學(xué)家們可謂是備嘗苦果。近十幾年來，與之有關(guān)的頭條消息幾乎都是臨床III期研究失敗、某某公司退出該疾病領(lǐng)域藥物開發(fā)。

　　不過，在這一領(lǐng)域中仍有眾多勇士在不斷探索。vTv Therapeutics公司就是其中之一。vTv公司開發(fā)的新療法azeliragon將在2018年迎來兩項(xiàng)臨床III期研究結(jié)果。一旦取得突破，vTv公司就將在該領(lǐng)域超越百健、禮來和默克，邁入一線行列。

　　vTv公司CEO Stephen Holcombe表示，如果臨床III期結(jié)果良好，公司將在2019年提交上市申請，這也是近15年來，AD領(lǐng)域的首個(gè)新藥申請。此azeliragon已經(jīng)獲得了FDA加速審批待遇并順利將該藥物帶入兩項(xiàng)臨床III期研究中，公司預(yù)計(jì)這兩項(xiàng)研究數(shù)據(jù)將分別于2018年第一季度、第二季度陸續(xù)公布。

　　Azeliragon是一種口服活性小分子藥物，能夠特異性激活晚期糖基化終產(chǎn)物受體（RAGE）。前期研究顯示，RAGE與阿爾茲海默癥的發(fā)病機(jī)理有關(guān)。β-淀粉樣蛋白能夠在血腦屏障處以及神經(jīng)元等位置與RAGE發(fā)生作用。研究人員認(rèn)為，該受體與淀粉樣蛋白形成、神經(jīng)元炎癥以及慢性神經(jīng)元功能喪失有直接關(guān)系。Azeliragon是依托于公司的TTP轉(zhuǎn)化平臺開發(fā)而來，科學(xué)家們?yōu)榱诉@一物已經(jīng)傾注了18年的心血。

　　盡管有人認(rèn)為，禮來此前solanezumab臨床III期的折戟已經(jīng)宣布了阿爾茲海默癥β淀粉樣蛋白致病理論的死亡，但vTv公司卻有著不同想法。公司認(rèn)為目前主流的β淀粉樣蛋白學(xué)說以及tau蛋白學(xué)說都是RAGE導(dǎo)致阿爾茲海默癥機(jī)理的一部分。vTv公司能夠在前人失敗的地方找到一條道路。

　　不過，值得注意的是，vTv公司的這一產(chǎn)品并無法逆轉(zhuǎn)AD給患者帶來的損傷，只能幫助延緩這一過程。在此前的臨床IIb研究中，azeliragon在治療輕-中度患者群體中表現(xiàn)出良好效果。在期18個(gè)月的治療中，輕度AD患者按照ADAS-Cog11表（阿爾茲海默癥檢測金標(biāo)準(zhǔn)之一）有4.0分的改善，而中度AD患者也有3.1分的改善。

　　而azeliragon的開發(fā)也不可避免的吸引了大量目光。Holcombe表示，目前已經(jīng)有大型醫(yī)藥公司對這一藥物表示出濃厚的興趣。

　　阿爾茲海默癥和其他類型的健忘癥已經(jīng)成為一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題。僅在美國，阿爾茲海默癥就已經(jīng)成為了全年齡段人群死亡的第六大原因，65歲以上人群死亡的第五大原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2050年全球阿爾茲海默癥患者總數(shù)將超過1.31億人。

　　目前臨床使用的藥物，主要為緩解認(rèn)知功能障礙和精神異常，包括膽堿酯酶抑制劑、興奮性氨基酸受體拮抗劑、中藥干預(yù)、他汀類藥物、抗精神病藥、抗抑郁藥、抗焦慮及鎮(zhèn)靜催眠藥等，但大都是治標(biāo)不治本，雖能起到一定的緩解作用，但最終無法控制疾病的惡化。

　　2017年10月《自然藥物發(fā)現(xiàn)》曾發(fā)表了一篇截至2016年失敗和在研AD藥物研發(fā)資金去向的分析文章。文章把AD領(lǐng)域里59個(gè)終止項(xiàng)目（37個(gè)有足夠公開信息用于這個(gè)分析）、88個(gè)在研項(xiàng)目（61個(gè)有足夠公開信息）、和5個(gè)上市藥物的作用機(jī)理分成8大類，然根據(jù)各類機(jī)理招募病人數(shù)目以及各期臨床單個(gè)病人消耗計(jì)算研發(fā)總投入。作者發(fā)現(xiàn)，已經(jīng)失敗的項(xiàng)目主要集中在粉狀蛋白通路、Tau蛋白、神經(jīng)免疫和神經(jīng)傳遞這幾個(gè)大方向。而在研藥物主要集中在粉狀蛋白和Tau。有36%的項(xiàng)目屬于機(jī)理不清類別，而胞飲、自噬等機(jī)理幾乎沒有臨床在研項(xiàng)目。

　　2017年2月，美國默克宣布停止開發(fā)β淀粉樣前體蛋白裂解酶1（BACE1）抑制劑verubecestat治療輕度到中度AD的二/三期臨床試驗(yàn)。2017年9月，美國Axovant公司宣布其開發(fā)的intepirdine在治療輕度到中度AD的3期臨床試驗(yàn)中關(guān)于認(rèn)知能力和日常生活能力的兩項(xiàng)主要療效終點(diǎn)都沒有達(dá)到。2018年1月初，輝瑞宣布將停止AD和帕金森癥治療藥物的開發(fā)。

　　即使遭遇如此挫折，科學(xué)家們?nèi)匀粵]有放棄希望。禮來的官網(wǎng)上有這樣一段話代表了所有在AD領(lǐng)域奮斗的科研工作者的心聲：

　　“We have been commited to Alzheimer’s research for nearly 30 years， and our commitment grows stronger every day.”（來源：生物谷）

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