代謝綜合征與腸道菌群的研究進展

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　　導(dǎo)讀：現(xiàn)代社會生活方式的改變及高脂飲食的攝入是導(dǎo)致全世界代謝綜合征（metabolic syndrome, MS）人群數(shù)量激增的重要原因，與此同時腸道菌群對宿主代謝具有不容忽視的影響，環(huán)境與宿主自身因素結(jié)合顯著影響腸道菌群的組成比例及多樣性。近年來越來越多的證據(jù)表明腸道菌群作為重要的串聯(lián)因素調(diào)節(jié)了環(huán)境及宿主自身變化對MS發(fā)生發(fā)展的影響，最直接的證據(jù)就是在肥胖者中菌群組成隨患者體重變化而變化。同時宿主自身基因也參與調(diào)控腸道菌群的組成并影響其功能，腸道菌群與MS的關(guān)系成為近些年來的研究熱點。

　　一、概述

　　1. 代謝綜合征

　　是一系列與自身代謝異常相關(guān)的復(fù)合疾病狀態(tài)，與患者的遺傳、飲食及環(huán)境因素密切相關(guān)。因此基于患者的不同遺傳背景、飲食及其他環(huán)境因素，腸道菌群成、患者的整體代謝水平、菌群與宿主的關(guān)系均會隨之產(chǎn)生不同程度的改變。理解這一復(fù)雜的相互作用機制有助于為腸道菌群關(guān)聯(lián)的MS開發(fā)新的診療手段。

　　患者可診斷出高血壓、肥胖、糖尿病、血脂異常等癥狀，而越來越多的研究表明心腦血管疾病甚至部分癌癥也與MS直接相關(guān)。隨著其發(fā)病率的逐年上升，MS的防治形勢日益嚴峻。近年來，MS已成為醫(yī)學(xué)界，特別是內(nèi)分泌學(xué)和心血管病學(xué)界最為關(guān)注的熱點問題之一。隨著對MS深層次發(fā)病原因和發(fā)病機制的了解逐漸加深，對于引起發(fā)病的多種危險因素開始有了越來越明確的認識。可以看，除了遺傳、環(huán)境等客觀因素外，不健康的生活方式、過大的心理壓力等主觀方面亦是導(dǎo)致MS的重要危險因素。

　　2. 腸道菌群

　　人體作為一個復(fù)雜的生態(tài)系統(tǒng)寄生了數(shù)以百萬億計的微生物，除皮膚表面外主要的菌群集中在胃腸道系統(tǒng)，學(xué)術(shù)界對腸道菌群的科學(xué)認知及其重要作用的研究在近20年才有所發(fā)展。人體腸道內(nèi)的微生物超過99%都是細菌，大約有100兆，經(jīng)16 S測序鑒定出超過1 000個不同的種類，足以證明腸道菌群種類的多樣性。在腸道菌群中，可以培養(yǎng)到的細菌有400余種，依據(jù)其數(shù)量多少可以分為優(yōu)勢菌群和次要菌群。這些數(shù)目龐大的細菌大致可以分為三大類：有益菌、有害菌和中性菌。體魄強健的人腸道內(nèi)有益菌的比例達到70%，普通人則是25%，便秘人群減少到15%，而癌癥患者腸道內(nèi)的益生菌的比例只有10%。這些微生物可抵御外界病原體，分解食物中存在的難消化多糖從而產(chǎn)生短鏈脂肪酸如乙酸、丁酸、丙酸這類重要代謝產(chǎn)物，這些產(chǎn)物可作為直接能量來源被小腸上皮細胞吸收利用，參與調(diào)節(jié)胰島素抵抗及胰島素釋放。如丙酸鹽可直接被腸道菌群利用產(chǎn)生葡萄糖，而宿主對葡萄糖的代謝調(diào)控失調(diào)是肥胖及糖尿病發(fā)病的主要因素。丁酸可增加乳酸桿菌的產(chǎn)量而減少大腸桿菌的數(shù)量。腸道菌群能影響宿主免疫系統(tǒng)，菌群代謝產(chǎn)物如內(nèi)毒素，進入血液循環(huán)可引起胰島素抵抗和其他免疫失調(diào)。同時菌群可產(chǎn)生更為廣泛的代謝產(chǎn)物如膽酸等，腸道中膽酸增加可阻遏法尼酯X受體，該調(diào)節(jié)機制與肥胖癥進程密切相關(guān)；對宿主的代謝水平甚至行為及神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生影響。

　　二、MS與腸道菌群的關(guān)系

　　1. 非酒精性脂肪肝

　　腸道菌群對宿主代謝產(chǎn)生的最大作用在于影響能量的吸收和儲存，特別是能夠經(jīng)過復(fù)雜的通路調(diào)節(jié)單糖吸收及脂肪的從頭合成途徑，調(diào)控特異性脂類代謝反應(yīng)中相關(guān)基因的表達。許多研究表明非酒精性脂肪肝（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）的發(fā)生與腸道菌群聯(lián)系密切。無菌鼠移植常規(guī)小鼠的腸道菌群后肝細胞甘油三酯合成及脂肪儲存顯著上升。腸道菌群可以調(diào)節(jié)肝細胞自身脂肪代謝通路，菌群構(gòu)成的變化亦可影響脂肪肝的進程。Le等利用焦磷酸測序法證明患有胰島素抵抗及脂肪肝的實驗鼠表現(xiàn)出乙酸產(chǎn)生菌及毛螺菌數(shù)量上調(diào)而乳桿菌數(shù)量下調(diào)。同時腸道菌群還可通過乙醇合成影響脂肪肝進程，對上述小鼠給予抗生素，則乙醇積累量可降低50%。腸道菌群對于膽堿及膽酸的代謝也是導(dǎo)致NAFLD的重要因素。

　　近期研究發(fā)現(xiàn)高果糖飲食與肝臟脂肪變性及轉(zhuǎn)氨酶升高顯著相關(guān)。高果糖飲食導(dǎo)致小腸菌群增殖，增加小腸通透性及循環(huán)內(nèi)毒素，最終激活肝枯否細胞介導(dǎo)肝炎發(fā)生。腸道菌群影響脂肪肝發(fā)展為非酒精性脂肪性肝炎及肝纖維化進程。目前已知的機制為菌群產(chǎn)生的內(nèi)毒素通過Toll樣受體4介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)募集枯否細胞激活肝細胞炎癥反應(yīng)。同時在Toll樣受體4缺陷小鼠及人為破壞了枯否細胞的小鼠中炎癥反應(yīng)及肝損傷顯著降低。炎性體存在于枯否細胞、肝竇內(nèi)皮細胞、門靜脈成肌纖維細胞及肝星狀細胞中，在炎性肝損傷的研究中顯示微生物抗原如細菌脂多糖與細胞漿炎性體的復(fù)雜相互作用激活炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致肝細胞纖維變性，最終導(dǎo)致肝纖維組織損傷。盡管炎性體在肝病的發(fā)病機制中扮演重要作用，但是炎性體缺陷模型鼠中肝損傷更為嚴重同時非酒精性肝炎進展迅速，合理的解釋為炎性體對于調(diào)控腸道菌群組成具有重要作用，其功能紊亂導(dǎo)致腸道生態(tài)失調(diào)。

　　2. 肥胖及糖尿病

　　肥胖及其相關(guān)病癥如2型糖尿病，心腦血管疾病等的發(fā)病率在世界范圍內(nèi)均呈逐年上升趨勢。盡管在小鼠模型中敲除或過表達單一基即可導(dǎo)致肥胖或糖尿病，但在人類中僅有不到5%——7%的患者是由于單一基因缺陷導(dǎo)致患病。將人基因組中所有肥胖相關(guān)基因突變綜合考慮，只能解釋很少一部分的肥胖及糖尿病發(fā)生。因此環(huán)境因素必然在此類疾病的發(fā)生發(fā)展中起到更重要的作用，其中最主要的包括靜態(tài)生活方式和飲食改變，如糖及飽和脂肪酸的過量攝入導(dǎo)致總熱量超標。此外宿主基因，飲食及其他環(huán)境因素除了能夠直接調(diào)節(jié)體重及胰島素抵抗外，還對腸道菌群的構(gòu)成產(chǎn)生影響。Tomas等報道在小鼠模型中30 d高脂飲食即導(dǎo)致菌群差異，其中厚壁菌門、變形菌門、疣微菌門顯著增加，擬桿菌門顯著減少。這一菌群失調(diào)現(xiàn)象也出現(xiàn)在肥胖及2型糖尿病患者中，減少的微生物多為產(chǎn)丁酸鹽菌及具有代謝硫酸鹽和抗氧化作用的細菌。同時菌群可通過誘導(dǎo)宿主表達脂類及碳水化合物代謝相關(guān)基因，導(dǎo)致宿主從飲食中攝取能量增加，最終引起宿主體重上升。實驗證明與移植了瘦鼠腸道菌群的無菌小鼠相比，在移植肥胖小鼠的菌群后這些小鼠的體重明顯上升。后續(xù)實驗證實無菌小鼠給予高脂飲食后體重上升程度小于普通小鼠，導(dǎo)致這一差異的機制為普通小鼠中非胰島素依賴型腺苷酸活化激酶途徑（AMPK）的激活，AMPK途徑可以提高葡萄糖氧化。腸道菌群還可通過加小腸通透性，降低囊性纖維化跨膜調(diào)控子和鈉鉀氯共轉(zhuǎn)運蛋白在基因及蛋白水平的表達，降低回腸中氯離子分泌，導(dǎo)致腸道菌群及小腸微環(huán)境的破壞。而恢復(fù)正常飲食或給予1周過氧化物酶體增生物激活受體-γ信號通路激活劑羅格列酮可拮抗上述影響。在小鼠實驗中，高脂飲食導(dǎo)致代謝疾病的機制之一為細菌組分如脂多糖或全細菌發(fā)生易位，小鼠黏膜層中變形菌門數(shù)量及脂多糖含量顯著上升；給無菌小鼠移植大腸桿菌能夠有效的增加脂肪組織中巨噬細胞的浸潤；肥胖及糖尿病患者具有特殊的菌群特異性，上述實驗結(jié)果均表明肥胖及2型糖尿病的發(fā)病機制還可與腸道菌群易位，從而誘導(dǎo)慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

　　3. 心腦血管疾病

　　腸道菌群與心腦血管疾病的關(guān)聯(lián)由來已久，但真正引起學(xué)術(shù)界廣泛重視的為Tang等揭示了腸道菌群分解磷脂酰膽堿產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對心腦血管的損傷機制。心血管疾病在全世界范圍內(nèi)均為致死的重要原因，而動脈粥樣硬化為心血管疾病的前兆。目前代謝組學(xué)及動物模型研究顯示動脈粥樣硬化與氧化三甲胺（trimethylamine N-oxide, TMAO）直接相關(guān)，腸道菌群將磷脂酸膽堿、膽堿及L-肉堿等轉(zhuǎn)化為三甲胺（trimethylamine, TMA），經(jīng)黃素胺氧化酶3及FMO1進一步氧化成為TMAO。在自發(fā)動脈粥樣硬化模型鼠C57BL/6J.Apo E——/——的研究中發(fā)現(xiàn)，高膽堿飲食可導(dǎo)致小鼠動脈粥樣硬化主動脈瓣病變，巨噬細胞中膽固醇含量上升。上述小鼠給予廣譜抗生素能夠拮抗高膽堿飲食導(dǎo)致的相應(yīng)表型變化。TMAO抑制膽固醇轉(zhuǎn)化，通過上調(diào)巨噬細胞表面前動脈粥樣硬化清道夫受體（CD36）及清道夫受體A表達，誘導(dǎo)泡沫細胞形成。同時TMAO調(diào)節(jié)甾醇代謝，降低催化膽酸合成的膽固醇7-羥化酶及其在mRNA水平的表達，而腸道中膽酸參與調(diào)控法尼酯X受體，該受體與肥胖癥進程密切相關(guān)；同時膽堿為磷脂酰膽堿的重要組成，發(fā)揮多種重要作用，如組成細胞膜、合成乙酰膽堿、參與細胞膜信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、產(chǎn)生甜菜堿等。研究表明血漿及細胞膜中的膽堿總水平升高會導(dǎo)致急性冠狀動脈綜合征伴隨的斑塊不穩(wěn)定性。目前的研究結(jié)果顯示擬桿菌門及厚壁菌門為產(chǎn)生TMA的主要細菌門類。腸道菌群產(chǎn)生TMAO與飲食有密切關(guān)系，富含膽堿的食物包括肉類及部分海產(chǎn)品等，可誘導(dǎo)腸道微生物產(chǎn)生TMA。

　　當前，動脈粥樣硬化也被認為是一種慢性進展的低水平炎癥疾病，與腸道菌群失調(diào)相關(guān)。健康的腸道菌群應(yīng)具有多樣性且主要存在于腸道的內(nèi)腔中，少存在于腸黏膜層。抗菌肽或防御素聯(lián)合免疫細胞防止腸道中菌群附著于黏膜層，研究表明高脂飲食導(dǎo)致菌群失調(diào)后腸道黏膜中出現(xiàn)變形菌門和厚壁菌門，可對腸道上皮細胞造成損傷，誘導(dǎo)抗菌肽過量表達，最終導(dǎo)致了腸道通透性的增加。因此腸道菌群及相關(guān)組分如脂多糖和肽聚糖可從腸道上皮層到達腸固有層隨后被吞噬細胞吞噬。菌群失調(diào)破壞了吞噬細胞、固有淋巴細胞及T細胞的平衡，顯著破壞了吞噬細胞及T細胞的協(xié)同激活作用，最終也會導(dǎo)致細胞因子的釋放。除此之外上述組織還會出現(xiàn)B淋巴細胞及T淋巴細胞的浸潤，與吞噬細胞相互作用加劇炎癥反應(yīng)。總之有免疫及獲得性免疫防御被破壞后可使細菌及其組分向代謝相關(guān)組織器官如脂肪組織、肝臟、胰島、心血管易位，菌群易位后觸發(fā)的炎癥反應(yīng)會導(dǎo)致前脂肪細胞和巨噬細胞的增殖，由此產(chǎn)生的相關(guān)細胞因子可抑制胰島素信號傳導(dǎo)。

　　此外，另一與動脈粥樣硬化相關(guān)的因子微小RNA-204同樣受到腸道菌群調(diào)控。最新的研究表明血管微小RNA-204受到菌群的遠程調(diào)控上調(diào)其表達，從而導(dǎo)致去乙酰化酶1下調(diào)，使內(nèi)皮細胞依賴性血管舒張受損，這一現(xiàn)象正是動脈粥樣硬化的早期標志。

　　三、益生菌及益生元

　　益生菌為活性微生物，適量給予有益于宿主健康。不同的研究組同時證明益生菌尤其是乳酸菌和雙歧桿菌能夠緩解MS產(chǎn)生的多種癥狀，如可降低體重、減輕內(nèi)臟肥胖、提高葡萄糖耐受、調(diào)控腸道低水平炎癥等，上述結(jié)果在高脂飼料誘導(dǎo)的MS動物模型中均已得到證實。Cani等指出了雙歧桿菌增加緊密連接蛋白的表達，從而增強MS患者小腸上皮屏障功能。相反菌群顯著移位可導(dǎo)致小腸炎癥反應(yīng)及代謝性內(nèi)毒素血癥。乳酸菌則可通過產(chǎn)生共軛亞油酸，激活脂肪酸氧化，調(diào)控血清脂代謝；或者通過產(chǎn)生血管生成素樣蛋白4抑制脂蛋白脂肪酶活性，縮小脂肪胞及脂肪組織體積，協(xié)助宿主減輕體重。聯(lián)合應(yīng)用雙歧桿菌及乳酸菌可顯著提高葡萄糖耐受，增加短鏈脂肪酸及丁酸鹽的分泌從而刺激小腸產(chǎn)生胰高血糖素樣肽（glucagon-like peptide，GLP）-1。益生元為非消化性多糖，能夠調(diào)節(jié)腸道中益生菌比例，可上調(diào)GLP-1，同時降低grelin及酪酪肽的表達，減少脂肪酸的蓄積，能夠緩解MS的一系列癥狀。

　　目前的臨床及實驗證據(jù)均表明，腸道菌群為MS潛在的致病因素，其表現(xiàn)出的所有疾病指征是許多因素相互作用的結(jié)果，人類對相關(guān)機制的理解剛剛開始。如以短鏈脂肪酸為代表的腸道菌群代謝產(chǎn)物是肥胖的重要致病因素，能夠調(diào)節(jié)宿主多項代謝功能、能量攝入甚至食欲。多糖、短鏈脂肪酸既是能量來源同時可與G蛋白耦聯(lián)受體41或GPR43結(jié)合調(diào)節(jié)激素或調(diào)控炎癥反應(yīng)。同時腸道菌群與宿主的復(fù)雜相互作用中，菌群可產(chǎn)生促炎因子，如脂多糖和肽聚糖，誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生免疫應(yīng)答相關(guān)蛋白進而不僅影響菌群的穩(wěn)態(tài)及組成，導(dǎo)致腸道菌群失調(diào)，菌群易位，同時也加劇了肥胖及胰島素抵抗的進程。

　　食物中的膽堿、膽固醇及多糖可經(jīng)腸道菌群直接代謝或進一步由宿主及菌群聯(lián)合代謝產(chǎn)生生物活性物質(zhì)，如膽堿可導(dǎo)致心血管疾病，膽固醇可激活G蛋白耦聯(lián)膽酸受體5增加能量消耗及GLP-1的分泌從而保護心血管。腸道菌群通過產(chǎn)生乙醇，改變膽堿及膽酸代謝，刺激肝細胞脂肪生成以及增加腸道通透性等途徑加劇脂肪肝及NAFLD的進展。近些年的研究證明獲得性免疫參與對抗菌群失調(diào)，因此越來越多的證據(jù)表明腸道菌群可以作為治療MS的靶點，在飲食中輔以益生菌及益生元已被廣泛應(yīng)用于調(diào)控腸道菌群。盡管其在MS臨床治療上取得的效果仍缺乏確鑿的證據(jù)，但在實驗動物模型的研究中已經(jīng)證實了二者的治療作用。有報道糞菌移植可以調(diào)控MS患者的胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，雖然這一技術(shù)具有一定的應(yīng)用前景，但其不足方面在于增加了受體感染潛在病原微生物的危險性，因此如何制定應(yīng)用于臨床治療的供體菌群篩查標準，使該療法在安全性的前提下發(fā)揮其治療調(diào)控MS的作用尚在探索中。目前亟待解決的問題仍然是MS這一復(fù)雜的病理生理學(xué)變化哪些方面由腸道菌群直接調(diào)節(jié)或操控，哪些方面為腸道菌群與宿主因素的相互調(diào)節(jié)的結(jié)果，哪些是宿主自身固有因素的影響。因此在分子水平解析宿主-微生物組相互作用的復(fù)雜性，對認識肥胖、糖尿病、MS及非酒精性脂肪肝等有極大幫助。

　　來源：生物谷

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