中東呼吸綜合征冠狀病毒實驗性療法的研究進展

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　　在努力阻止中東呼吸綜合征（Middle East respiratory syndrome, MERS）擴散和可能地治療這種疾病的過程中，一種被稱作刺突糖蛋白（spike glycoprotein, S蛋白）的病毒組分和一種被稱作二肽基肽酶4（dipeptidyl peptidase 4, DPP-4）的宿主細胞受體是人們關注的靶標。根據世界衛生組織（WHO）的統計，自從2012年9月以來，MERS已造成684人死亡。

　　MERS是由中東呼吸綜合征冠狀病毒（MERS coronavirus, MERS-CoV）導致的。該病毒導致急性呼吸道疾病，也能夠導致肺炎、腎功能衰竭和死亡。它首先是在2012年的沙特阿拉伯鑒定出來的。多年來，科學家們一直在研究這種病毒如何攻擊細胞，并且努力開發能夠用于MERS-CoV疫苗或療法中的抗體。

　　MERS-CoV通過結合到宿主細胞的DPP-4受體上入侵這些細胞。美國紐約血液中心病毒免疫學家Lanying Du 解釋道，S蛋白的受體結合結構域（receptor-binding domain, RBD）有助這種病毒附著到宿主細胞上，這個蛋白第二個亞基啟動與宿主細胞的融合。去年12月，她和她的同事們在Expert Opinion on Therapeutic Targets期刊上詳細描述了這個過程[1].

　　Du的研究重點是開發特異性結合RBD的單克隆抗體（mAb）。這些mAb阻斷MERS-CoV附著到宿主細胞的DPP-4受體上。在去年8月，Du和同事們在Antiviral Research期刊上報道，注射一劑量一種被稱作hMS-1的mAb 保護轉基因小鼠免受MERS-CoV感染[2].其他的RBD特異性mAb在模式動物體內接受測試，也能抵抗MERS-CoV感染。

　　如今，研究人員正在開發基于全長S蛋白或僅RBD的疫苗，希望觸發人體產生阻斷MERS-CoV感染的中和抗體。Du 說，RBD靶向疫苗從一開始阻止MERS-CoV結合，而那些靶向全長S蛋白的疫苗可能引發抵抗這種病毒入侵第二步（即與宿主細胞融合）的抗體，以及可能經證實不具有保護性的抗體。

　　美國馬里蘭大學微生物學家和免疫學家Matthew Frieman在寫給《科學家》雜志的電子郵件中寫道，迄今為止，經證實這兩種疫苗保護人細胞培養物和模式小鼠免受MERS-CoV感染，但是研究人員一直以來并不知道哪種疫苗在人體中是最有效的。

　　差別可能歸根結底在于時間選擇。在美國沃爾特-里德陸軍研究所（Walter Reed Army Institute of Research）研究新興傳染病的Kayvon Modjarrad說，“如果你從一開始阻止這種病毒結合到宿主細胞上，那么你有更好的機會阻止這種病毒侵入到宿主細胞中。” Modjarrad所在的團隊正在開展I期臨床試驗來測試一種靶向MERS-CoV完整S蛋白的疫苗。這是首個在人體中進行測試的疫苗。另一項測試其他抗體的臨床試驗也在進行中。大多數其他的研發工作（特別是針對RBD靶向mAb）仍然處于臨床前開發中。

　　與此同時，宿主細胞DPP-4可能是MERS療法中的一種靶標，但是迄今為止，結果是喜憂參半的。DPP-4在肺部、腸道、肝臟和結締組織中發現的細胞類型中表達，而且它也在某些免疫細胞（包括巨噬細胞）中表達。2017年1月，研究人員在Oncotarget期刊上發表的一項研究中報道，MERS-CoV的S蛋白與巨噬細胞DPP-4受體之間的相互作用啟動一系列信號，從而抑制免疫系統對感染作出的免疫反應[3].論文共同作者、沙特阿拉伯費薩爾國王�？漆t院與研究中心科學家Ahmed Al-Qahtani在寫給《科學家》雜志的電子郵件中寫道，“了解MERS-CoV如何影響被感染細胞的生物學行為是比較重要的。”

　　通過構建表達MERS-CoV病毒S蛋白但不表達該病毒任何觸發復制的蛋白的假病毒，Al-Qahtani和同事們研究了S蛋白對人宿主細胞的影響。這些研究人員發現S蛋白與DPP-4之間的相互作用提升已知抑制免疫反應的蛋白水平。比如，高水平的胞內蛋白IRAK-M阻止Toll樣受體激活巨噬細胞抵抗感染，而核蛋白PPARγ的增加表達抑制促炎細胞因子（包括TNFα）產生。抑制先天性免疫反應和適應性免疫反應的細胞因子IL-10也增加表達。

　　Frieman說，阻斷DPP-4活性并不抑制MERS-CoV入侵。2013年，研究人員觀察到在嚴重性的或致命性的MERS-CoV感染病例中，最常見的伴隨疾病是糖尿病[4].不過，在注意到這個觀察結果之后，Frieman說，在MERS-CoV入侵之前，影響DPP-4受體的酶活性可能在對這種病毒作出的免疫反應中發揮著重要的作用。

　　在了解到這一點之后，Al-Qahtani和同事們利用DPP-4抑制劑西他列�。╯itagliptin）處理細胞。他們發現西他列汀逆轉這種病毒的免疫抑制作用，這提示著DPP-4抑制劑可能具有治療價值[3].西他列汀當前被用來治療糖尿病患者的胰島素抵抗性。

　　不過，這些結果尚未在模式動物體內得驗證。美國愛荷華大學微生物學家Stanley Perlman告訴《科學家》雜志，“利用分離的細胞開展的任何實驗需要在動物體內得到驗證，只有得到驗證，我才認為這是一種有用的療法。”

　　Modjarrad注意到，開發出MERS-CoV療法 “真地還很遙遠”，即便有的話，如今也只有少數治療方案供人們選擇。相對于針對寨卡病毒和埃博拉病毒等其他病毒的疫苗，MERS-CoV疫苗開發進展相對緩慢。他說，MERS-CoV不像寨卡病毒和埃博拉病毒那樣影響如此多的人，但是它仍然是一種公共健康威脅。

　　來源：生物谷

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