細(xì)菌和真菌雖然肉眼看不見，但一直是我們的“鄰居”，它們可能在你的桌面上、地板上、甚至是你的皮膚上等。當(dāng)然，如果沒有注意個人衛(wèi)生，或者是機(jī)體的免疫力下降，極有可能讓細(xì)菌有“可乘之機(jī)”，入侵機(jī)體，引起疾病。下面一起了解一下研究發(fā)現(xiàn)的多藥耐藥革蘭氏陰性菌候選藥物

　　細(xì)菌耐藥性特別是革蘭氏陰性菌的耐藥性已成為危害人類健康的重大威脅，目前臨床上極度缺乏安全有效的治療多藥耐藥革蘭氏陰性菌感染的藥物，全球范圍內(nèi)處于臨床研究的候選藥物更是寥寥無幾。2017年，世衛(wèi)組織根據(jù)對新型抗生素的迫切需求程度將其分為極為重要、十分重要和中等重要三個類別。列為極為重要的包括耐碳青霉烯類藥物的鮑曼不動桿菌（CRA）、綠膿桿菌和產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）腸桿菌科（CRE）三種細(xì)菌，均為多藥耐藥性革蘭氏陰性菌。因此研發(fā)廣譜、強(qiáng)效抗多藥耐藥革蘭氏陰性菌藥物是臨床上十分迫切的巨大需求。

　　研發(fā)高效抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌藥物是世界難題，因?yàn)殛幮跃�耐藥機(jī)制遠(yuǎn)比陽性菌復(fù)雜多變。革蘭氏陰性菌細(xì)胞外膜通透性的降低是其產(chǎn)生多藥耐藥和泛耐藥的重要原因，而利用細(xì)菌鐵載體攝取鐵的原理將抗生素與鐵載體巧妙地有機(jī)結(jié)合，是克服革蘭氏陰性菌外膜通透障礙的一種有效策略。中國科學(xué)院上海藥物研究所楊玉社課題組以臨床I期的BAL30072為先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)優(yōu)化策略，設(shè)計(jì)合成了一系列鐵載體-單環(huán)β內(nèi)酰胺共軛化合物，通過深入的構(gòu)效關(guān)系和構(gòu)代關(guān)系研究，發(fā)現(xiàn)了候選化合物12c（如圖，YT-14）。YT-14體外對多藥耐藥性鮑曼不動桿菌（OXA23）、肺炎克雷伯菌（KPC-2）、綠膿桿菌（IMP4）、產(chǎn)超廣譜β-內(nèi)酰胺酶（ESBLS）大腸桿菌均具有很強(qiáng)抑制活性。在多藥耐藥性肺炎克雷伯菌（KPC-2）感染小鼠模型中，YT-14對小鼠的體內(nèi)保護(hù)作用明顯強(qiáng)于BAL30072和美羅培南。總之，YT-14具有強(qiáng)效、廣譜抗多藥耐藥性革蘭氏陰性菌活性，代謝性質(zhì)優(yōu)良，是一個極具希望的抗革蘭氏陰性菌候選化合物，值得進(jìn)一步研究開發(fā)。

　　該研究成果于3月13日在線發(fā)表于美國化學(xué)會期刊《藥物化學(xué)雜志》（Journal of Medicinal Chemistry）。研究工作主要在上海藥物所研究員楊玉社和嘉興學(xué)院教授汪海東的指導(dǎo)下，分別由雙方學(xué)生譚亮、陶勻亮（聯(lián)合培養(yǎng)）完成。

　　來源：生物谷

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