科技日報2006年4月20日報道:目前,上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院獨(dú)立完成“
遺傳性出血病和
血栓病的臨床與基礎(chǔ)研究”項(xiàng)目。項(xiàng)目主要負(fù)責(zé)人王鴻利為瑞金醫(yī)院終身教授、主任醫(yī)師、博士生導(dǎo)師。曾任瑞金醫(yī)院副院長、瑞金臨床醫(yī)學(xué)院副院長、檢驗(yàn)系主任、上海血液學(xué)研究所副所長和上海市醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室主任。
遺傳性出血病和
血栓病的發(fā)病率雖不高(血友病A為1/5000男性),但我國的患病人數(shù)較多。危害性大并伴有遺傳。目前尚無診斷指南和根治措施。
該項(xiàng)目創(chuàng)新點(diǎn):國內(nèi)首次創(chuàng)建臨床診斷→家系調(diào)查→表型檢測→基因診斷→突變基因異常蛋白功能研究的系列技術(shù)平臺。首先對17個病種,152個家系,165例患者,643名家族成員作了從臨床到基礎(chǔ)的深入研究。首次報道的基因突變:國際53種,國內(nèi)50種。填補(bǔ)國內(nèi)外空白,有很高的原創(chuàng)性。
國際首次闡明了20種新突變基因的分子發(fā)病機(jī)制:錯義/缺失突變17種,為分泌障礙和降解加速;剪接位點(diǎn)突變2種,為剪接位點(diǎn)的改變或無義突變介導(dǎo)mRNA的降解;信號肽結(jié)構(gòu)域突變1種,為蛋白翻譯后修飾異常。從分子水平上闡明了疾病的發(fā)病機(jī)制,提高了基礎(chǔ)理論水平。
對188例血友病A攜帶者及產(chǎn)前診斷,通過F8內(nèi)含子22倒位;國際首次聯(lián)合應(yīng)用F8基因外6個STR位點(diǎn)、基因內(nèi)2個STR位點(diǎn)、1個SNP位點(diǎn)及性別位點(diǎn)作連鎖基因分析;直接測序。對28例血友病B攜帶者和產(chǎn)前診斷,通過國際首次聯(lián)合應(yīng)用6個STR位點(diǎn)作連鎖基因分析;直接測序。隨訪兩種血友病的攜帶者和產(chǎn)前診斷,準(zhǔn)確率均為100%。阻止了有病胎兒的出生,確保優(yōu)生優(yōu)育,減輕國家、社會和家庭的負(fù)擔(dān)。
血友病和正常人一樣可以實(shí)施各種手術(shù)。在國內(nèi)實(shí)施例數(shù)最多、難度最大(包括含高滴度抗體病例)的91例血友病手術(shù),國內(nèi)首次提出“在檢驗(yàn)監(jiān)測下的個體化用藥的模式”,即以出血程度和實(shí)驗(yàn)檢測為用藥依據(jù),改良了國外治療血友病按公式計算用藥的常規(guī)方案,全部獲得手術(shù)成功,使瑞金醫(yī)院成為國內(nèi)外公認(rèn)的血友病診治中心。
基因治療是根治血友病的最佳選擇。國內(nèi)首先開展血友病A基因治療的研究,建立了改造F8基因,選擇載體、選擇靶細(xì)胞和動物實(shí)驗(yàn)完整體系。國際首次用納米材料、小鼠精子和經(jīng)雜合改造的重組腺相關(guān)病毒(rAAV)為載體,在6種靶細(xì)胞和血友病小鼠體內(nèi)獲持續(xù)高效表達(dá)。國內(nèi)首次用逆轉(zhuǎn)錄病毒和脂質(zhì)體為載體,首次用丁酸鈉增強(qiáng)F8基因的轉(zhuǎn)錄能力和表達(dá)水平。大大地推動了基因治療的發(fā)展和水平的提高。
該成果已被393個單位應(yīng)用。發(fā)表論文67篇,主編專著15部。參加國內(nèi)外學(xué)術(shù)會議20次,培養(yǎng)研究生22名(博士生15名)。經(jīng)檢索13篇論文被SCI收錄,35篇被563篇文獻(xiàn)他引,舉辦學(xué)習(xí)班10次,來自全國學(xué)員逾千人。