VCIND和MCI患者顱內代謝物的定量研究

   導讀：非癡呆型血管性認知功能損害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和輕度認知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）被認為是血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和阿爾茨海默�。ˋlzheimer’s disease,AD）的前期階段，成為今年來研究的熱點。

非癡呆型血管性認知功能損害（vascular cognitive impairment no dementia，VCIND）和輕度認知功能損害（mild cognitive impairment,MCI）被認為是血管性癡呆（vascular dementia,VaD）和阿爾茨海默病（Alzheimer’s disease,AD）的前期階段，成為今年來研究的熱點。磁共振頻譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）能夠無創性的對人體器官、組織的代謝及生化進行定量分析，在研究癡呆的生物學變化方面具有獨特的優勢。目前，對MCI的研究較多，而對血管性認知障礙的研究主要甚于VaD階段，對VCIND的MRS研究甚少；VCIND患者和MCI患者腦內代謝物的異常通常累及全腦，當今多體素MRS技術的快速發展使得能夠同時采集腦內多個感興趣區的生化信息，因而利用多體素MRS方法研究兩者腦內多個區域代謝物的變化更加全面而簡捷。在尚未達到癡呆程度的VCIND和MCI階段，利用多體素MRS技術檢測患者顱內代謝物的變化，及時發現并進行干預，可阻止疾病進一步惡化，大大降低發病率，因此認為VCIND和MCI階段是防止癡呆的最佳階段。早期發現以及全面評估VCIND和MCI階段顱內的代謝物，對癡呆的早期診斷及預防有著積極的意義。

 

對象和方法

對象

VCIND組：為2010年8月至2011年10月汕頭大學醫學院第二附屬醫院神經內科門診篩選的患者。入組標準：根據《中國防治認知功能障礙專家共識》的VCIND診斷標準：（1）不符合癡呆標準；（2）認知損害被認為是血管性，有突然起病、階段樣病程、斑片狀認知損害的證據。有動脈粥樣硬化、局灶體征和影像學證據，有血管性危險因素但不含僅有血管性危險因素而無梗死/缺血體征者；（3）射精心理學測試：簡易智能精神狀態量表（MMSE）25~27分；Hachinski缺血指數表（HIS）≥7分；臨床癡呆評價量表(CDR)=0.5分。排除標準：（1）早期表現記憶力缺損或其他認知功能障礙，影像學無相應缺血性病灶；（2）有腦血管病以外的原因：如腦炎、腫瘤、甲狀腺功能降低、酗酒、濫用藥物、睡眠呼吸疾病等；（3）有嚴重的視力、聽力障礙，嚴重失語或肢體障礙影響檢查者；（4）核磁共振提示內攝顳葉萎縮者；（5）合并其他系統嚴重軀體疾病不能配合檢查者；（6）抑郁、焦慮等疾病患者。共入組25例，其中男13例，女12例；年齡62~74歲，平均（69±9）歲；平均受教育年限（9±2）年；病程3~15個月，平均（9±1）個月。

 

MCI組：為2010年8月至2011年10月汕頭大學醫學院第二附屬醫院神經內科門診篩選的患者。入組標準：根據Petersen的診斷標準：（1）存在由患者本人、家屬或知情人的記憶主訴，>6個月；（2）記憶力測驗成績低于相應年齡和文化程度的正常對照者1.5個標準差；（3）總體認知分量級表輕度異常，即總體衰退量表（CDS）2~3級或臨床癡呆評定量表（CDR）=0.5；（4）簡易智能評定量表（MMSE）24~27分，蒙特利爾認知評估量表（MoCA，北京版）23~26分；（5）日常生活能力保持正常；（6）除外癡呆或任何可導致腦功能紊亂的軀體和精神疾病。排除標準：（1）腦血管病史；（2）有明確其他引起中樞神經損傷的疾病和病史，如外傷、腫瘤、感染、中毒、脫髓鞘改變、變性損傷等；（3）AD和VaD；（4）酒精依賴及其他精神活性物質濫用史；（5）嚴重低血糖以及糖尿病酮癥酸中毒等昏迷史；（6）嚴重內科疾病史；（7）精神疾病，如抑郁癥史等。共入組21例，其中男12例，女9例；年齡63~75歲，平均（68±8）歲；平均受教育年限（8±3）年；病程6~12個月，平均（5±1）個月。

 

對照組：為同期汕頭大學醫學院第二附屬醫院神經內科門診篩選的健康對組。入組標準：（1）神經系統檢查正常并有獨立的行為能力；（2）MMSE評分≥28分；（3）CDR評分為0分。排除標準：中樞神經疾病與病史、嚴重內科疾病史及精神疾病等。共入組30例，其中男17例，女13例；年齡60~73歲，平均（67±10）歲；平均受教育年限（9±3）年。

 

3組間年齡（F=6.628，P=0.662）、性別（x²=0.122，P=0.829）、受教育年限（F=5.363，P=0.818）的差異均無統計學意義（P>0.05）。所有受試者均為右利手；所有受試者均對本研究知情同意并自愿簽署知情同意書；本研究獲得汕頭大學倫理委員會審核批準。

 

方法

1.  檢驗方法：采用美國GE公司1.5T磁共振掃面議，在患者知情同意情況下，應用頭頸聯合線圈對3組研究對象行磁共振常見檢查，排除腦積水及顱內腫瘤等疾病。多體素MRS采用三平面定位，T₂加權像為多體素波譜定位相，定位于基底節區平面，由兩名經過培訓的放射科診斷醫生來選取最合適感興趣區，視野=16cm×16cm，采集次數=1，矩陣=18×18，采用2D點分辨波譜序列（重復時間1500ms，回波時間35ms，體積元大小約8cm（左右寬度）×12（前后長度）×2cm（厚度），每單個小體素的大小為（16cm×16cm）/（18×18）×2.0cm=1.58cm³。勻場和水抑制均自動進行，要求線寬值（FMNH）<10Hz，抑水>98%，MRS掃描時間為492s。所選感興趣區包括雙側扣帶回后部（posterior cingulated gyrus，PCG）、雙側枕葉白質區（white matter of the occipital lobe，OLWM）、雙側背側丘腦（dorsal thalamus，DT）及雙側額葉白質區（white matter of the frontal，FLWM）。

 

2.  后處理：MRS掃描結果產生的原始數據從工作站導出，在linux系統下，利用汕頭大學醫學院第二附屬醫院影像中心實驗室的LCModle與SAGE7.0軟件進行后處理^[5-6]以水模為外標經過相位及基線校正，選取最合適校正因子，得出N-乙酰天門冬氨酸（NAA）、肌酸（Cr）、肌醇（MI）、膽堿（Cho）的絕對濃度，并以Cr為參照物，肌酸NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI及NAA/ Cho的比值。

 

3.  統計學處理：采用SPSS17.0軟件進行統計分析，對3組所得數據進行方差齊性檢驗，3組間代謝物的比較采用單因素方差分析（ANOVA），其中在各組均數間的多重比較（post hoc）檢驗采用最小顯著差值法（LSD法）對3組各項均值進行兩兩比較。P<0.05為差異有統計學意義。

 

結果

3組間所選取的左右對稱側感興趣區各代謝物產物的濃度及比值比較均無統計學意義（P>0.05）。VCIND組左側FLWM的Cho濃度及MCI組右側PCG的MI濃度較對照組升高，VCIND組雙側DT、雙側FLWM的NAA/Cr比值及MCI組雙側PCG的NAA濃度、NAA/Cr比值較對照組均降低（P均<0.05）；VCIND組雙側FLWM、左側OLWM及右側DT的NAA/ Cho比值較對照組及MCI組降低（P<0.01或（P<0.05）; MCI組雙側PCG及OLWM的NAA/ MI比值較對照組及VCIND組減低（P<0.01或（P<0.05）;而MCI組兩側FLWM的NAA/Cr及NAA/ Cho比值與對照組及VCIND組比較差異無統計學意義，VCIND組PCG的NAA、MI、Cho濃度及NAA/Cr、Cho/Cr、MI/Cr、NAA/ MI與對照組及MCI組比較差異無統計學意義。

 

討論

VCIND和MCI作為VaD和AD的前驅階段，一直備受關注，VCIND患者以執行功能損害為突出表現，記憶損害相對較輕，MCI患者以記憶損害為主，但兩者的認知損害均可累及大腦內多個區域，相互交叉，而目前對VCIND的MRS研究較少，特別是多體素MRS，因此檢查2組患者顱內多個區域代謝物的異常變化及分布有著重要的臨床意義。

 

NAA是神經細胞體積軸索密度和異型性的標志物，其含量的多少可反映神經元或軸突的功能狀態，任何導致神經元或軸突損傷或丟失的疾病均可引起NAA水平下降。Cho反映了腦內總膽堿的存儲量，是乙酰膽堿和磷脂酰膽堿的前體，前者是一種重要的神經遞質，影響認知功能和精神狀態，后者參與細胞膜的構成，同時Cho也是髓鞘形成、細胞代謝及髓鞘脂質崩潰降解的指標，反映了細胞膜的運轉狀態。MI是神經膠質細胞的標志物，其水平的升高提示膠質增生。

 

MCI組雙側PCG的NAA/ MI、NAA/Cr比值及NAA濃度均有不同程度下降，且NAA/ MI較對照組下降更為明顯（P<0.01）；雙側OLWM的NAA/ MI比值亦有降低�？蹘Щ睾蟛孔鳛檫吘壪到y的組成部分，在MCI患者向AD轉化中能夠較早提示病理進程，雙側OLWM為神經纖維集中傳導的豐富區，該區域NAA/ MI的比值降低，提示神經纖維可能存在損傷或伴隨了角質增生；本研究僅發現MCI組右側PCG的MI濃度高于對照組，而MI/Cr在3組間差異無統計學意義；有研究顯示，攜帶有早老素和淀粉樣前體蛋白基因突變家族患者顱內NAA/ MI比值降低，轉化為AD的幾率接近100%，且NAA/ MI 比值減少量與預期發病年齡密切相關；本結果支持NAA/ MI較NAA/Cr及NAA具有更高敏感性這一觀點。MCI患者出現NAA下降、MI稍升高的原因可能是此類患者出現了神經元缺失、神經纖維纏結，引起了NAA降低，同時伴發了神經膠質反應性自身而導致MI增高。Cho的濃度變化存在爭議，而本研究未發現MCI組患者Cho及Cho/Cr比值與其他組比較差異有統計學意義。

 

VCIND的神經心理學特征為額葉-皮質下功能障礙，研究顯示，對腦卒中或短暫性腦缺血發作患者進行多項認知等功能的功能評估，患者的抽象概括能力、精神靈活性、信息處理速度、對干擾的抑制劑等執行功能損害尤為突出，而記憶能力相對保留；丘腦與大腦皮質間存在廣泛的雙向纖維投射，參與腦內多個信息處理相關的神經環路的組成，從而影響認知過程，因此，丘腦內結構的損害可引起執行、定向、注意、學習、視覺空間等異常。VCIND患者左側FLWM的Cho濃度較對照組升高，雙側FLWM的NAA/Cr比值較對照組降低，雙側FLWM、雙側DT的NAA/Cho比值較對照組及MCI組有不同程度的降低，且以雙側FLWM更明顯（P<0.01），提示可能在額葉白質區及丘腦灰質內NAA及Cho出現了代謝異常，神經元及神經纖維均可能存在損傷，進而導致腦內多個區域NAA的缺失以及與認知相關的膽堿神能神經元纖維傳導發生障礙。根據細胞膜溶解學說，膽堿神能神經元纖維傳導發生障礙。根據細胞膜溶解學說，膽堿神能神經元受代謝變化的影響及動態平衡比例的限制，Cho不僅參與乙酰膽堿的合成，也參與磷脂酰膽堿的合成；當Cho大量耗竭時，會通過“自食”雙分子磷脂酰膽堿機制來獲得Cho，從而合成乙酰膽堿，磷脂酰膽堿分解代謝為甘油磷酸膽堿，進一步為磷酸膽堿和游離膽堿，而磷脂膜的降解使Cho的水平升高。研究結果還提示NAA/Cho對VCIND的診斷價值可能較NAA/Cr以及其他指標更有意義，揭示了VCIND與MCI的顱內代謝物的異常分布，與2種發病機制存在一定的差異相符合，這也可能與定位技術、采樣部位、參數設置等因素有關。

VCIND組和MCI組患者顱內不同區域代謝物的異常分布，為癡呆早期的臨床鑒別診斷及防治提供了一定的影像學依據。另外，多體素磁共振頻譜能夠準確地檢查出腦內不同區域各代謝物的絕對濃度及比值，為臨床診斷和治療提供了有效的生化信息，可作為VCIND及MCI早期診斷的一項重要手段。（參考文獻：劉艷艷  楊忠現  沈智威  曹震  陳薇  吳仁華 《非癡呆型血管性認知功能損害和輕度認知功能損害患者顱內代謝物的定量研究》 《中華神經科雜志》2013年2月  第46卷  第1期）

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