【藥品名稱(chēng)】
安理申 薄膜衣片
Aricept

【制造商】
衛(wèi)材
英國(guó)Boots公司

【性狀】
多奈哌齊的化學(xué)名稱(chēng)為(±)-2，3-雙羥基-5，6-雙甲氧基-2-{[1-（苯甲基）-4-呱啶基]甲基}-1H-茚-1-酮鹽酸鹽。分子式為C24H29NO3Cl。分子量為415.96。本藥的無(wú)活性成分有單水乳糖、玉米淀粉、微晶纖維素、羥丙基纖維素和硬酯酸鎂。

【藥理作用】
藥效學(xué) 鹽酸多奈哌齊為特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，此酶主要存在于腦部。鹽酸多奈哌齊在活體外實(shí)驗(yàn)對(duì)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對(duì)丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1252倍，后者主要存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外。臨床試驗(yàn)中，阿爾茨海默型癡呆病人一日一次口服本藥5 mg或10 mg ，服藥后穩(wěn)態(tài)時(shí)乙酰膽堿酶活性測(cè)定（紅細(xì)胞膜）分別被抑制63.6%和77.3%。
鹽酸多奈哌齊抑制紅細(xì)胞乙酰膽堿酯酶活性（AChE）的作用與其ADAS-cog量表的變化有關(guān)，這個(gè)量表是一個(gè)檢查認(rèn)知功能某些方面的敏感量表。尚沒(méi)有對(duì)鹽酸多奈哌齊改變疾病的原發(fā)神經(jīng)病理過(guò)程的潛力進(jìn)行過(guò)研究。
臨床前安全資料 ：廣泛的動(dòng)物試驗(yàn)表明，該藥除了有膽堿能神經(jīng)興奮的藥理作用以外，其它作用很少。在細(xì)菌Ames回復(fù)突變實(shí)驗(yàn)或小鼠體外淋巴瘤正向突變實(shí)驗(yàn)中，未發(fā)現(xiàn)鹽酸多奈哌齊有致畸作用。體外實(shí)驗(yàn)中觀察到藥物有某些致畸作用，但僅在對(duì)細(xì)胞有明顯毒性的濃度，及在臨床試驗(yàn)病人穩(wěn)態(tài)濃度3000倍以上的濃度時(shí)才有此作用。在小鼠體內(nèi)微核模型中，鹽酸多奈哌齊無(wú)致畸作用。在對(duì)大鼠和家兔的長(zhǎng)期致癌研究中，沒(méi)有證據(jù)表明有致癌的可能。鹽酸多奈哌齊對(duì)大鼠生殖功能無(wú)影響，在大鼠和家兔中無(wú)致畸性，但當(dāng)給妊娠大鼠50倍人用劑量時(shí)，對(duì)死胎和仔鼠的早期存活有輕微影響。

【藥代動(dòng)力學(xué)】
藥動(dòng)學(xué) 吸收 ：口服本藥后3-4小時(shí)達(dá)血漿峰濃度，血漿濃度和藥時(shí)曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時(shí)，所以，多次每日單劑量給藥將緩慢達(dá)到穩(wěn)態(tài)。治療開(kāi)始后3周內(nèi)達(dá)穩(wěn)態(tài)，穩(wěn)態(tài)后，血漿鹽酸多奈哌齊濃度和相應(yīng)的藥效學(xué)活性在一日中變化很小。飲食對(duì)鹽酸多奈哌齊的吸收無(wú)影響。
分布 ：約95%的鹽酸多奈哌齊與人血漿蛋白結(jié)合。有活性的代謝產(chǎn)物6-O-desmethyl donepezil的血漿蛋白結(jié)合情況尚不清楚。鹽酸多奈哌齊在不同組織中的分布尚未明確研究。但是，在健康成年男性志愿者做的放射性質(zhì)量平衡研究中，給予單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊240小時(shí)后，仍有28%的標(biāo)記物未被回收，表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物在體內(nèi)存在10天以上。
代謝/排泄 ：鹽酸多奈哌齊以原型由尿排泄，或由細(xì)胞色素P450系統(tǒng)代謝為多種代謝產(chǎn)物，其中某些尚未確定。服用單劑14C-標(biāo)記的鹽酸多奈哌齊5 mg后，血漿放射性（以服用劑量的百分比表示），主要為鹽酸多奈哌齊原型（30%），6-O-desmethyl donepezil（11%，唯一具有鹽酸多奈哌齊相似活性的代謝物），denepezil-cis-N-oxide(9%)，5-O-desmethyl donepezil(7%)和5-O-desmethyl donepezi的葡萄糖醛酸結(jié)合物(3%)。約見(jiàn)57%的總放射物從尿中回收(有17%是沒(méi)有轉(zhuǎn)化的多奈哌齊)，14.5%從糞便中回收，提示生物轉(zhuǎn)化和尿排泄為消除的主要途徑。尚無(wú)證據(jù)表明鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝產(chǎn)物有肝腸循環(huán)。血漿中多奈哌齊濃度以半衰期70小時(shí)下降。性別、種族和吸煙史對(duì)血漿鹽酸多奈哌齊濃度的影響在臨床上無(wú)顯著差異。多奈哌齊的藥代動(dòng)力學(xué)還沒(méi)有在健康的老年人或阿爾茨海默病病人中進(jìn)行過(guò)正式的研究，但是，病人的平均血漿濃度與年輕的健康志愿者的數(shù)值相近。

【適應(yīng)癥】
輕度或中度阿爾茨海默型癡呆癥狀的治療。

【用法用量】
成年/老年人 ：初始治療用量5 mg/天，1日1次于晚上睡前口服。5 mg/天的劑量應(yīng)至少維持1個(gè)月，以評(píng)價(jià)早期的臨床反應(yīng)，及達(dá)到鹽酸多奈哌齊穩(wěn)態(tài)血藥濃度。用5 mg/天治療1個(gè)月，并做出臨床評(píng)估后，可以將本藥的劑量增加到10 mg/天，1日1次。推薦最大劑量為10 mg，大于10 mg/天的劑量未做過(guò)臨床試驗(yàn)。停止治療后，本藥的療效逐漸減退，中止治療無(wú)反跳現(xiàn)象。
腎功能及輕中度肝功能損害受損者 ： 鹽酸多奈哌齊的消除不受影響，因此這些病人可使用相似劑量方案。
兒童 ：不推薦將本藥用于兒童。

【不良反應(yīng)】
最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 5%，并且是安慰劑組的2倍）為腹瀉、肌肉痙攣、乏力、惡心、嘔吐和失眠。其它常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥ (greater than or equal to) 5%并且≥ (greater than or equal to) 安慰劑組）為頭痛、疼痛、意外傷害、普通感冒、腹部器官機(jī)能紊亂和頭暈。暈厥、心動(dòng)過(guò)緩和少見(jiàn)的竇房傳導(dǎo)阻滯、房室傳導(dǎo)阻滯和癲癇也有報(bào)道。
幾乎沒(méi)有報(bào)道過(guò)包括肝炎的肝功能退化。如果出現(xiàn)不能解釋的肝功能退化，應(yīng)當(dāng)考慮停用本品。有包括幻覺(jué)、易激怒和攻擊行為的精神紊亂的報(bào)告。解決的辦法是減量或停止治療。也有一些關(guān)于厭食，胃、十二指腸潰瘍和胃腸道出血的報(bào)告。可見(jiàn)血肌酸激酶濃度的輕微增高。

【禁忌癥】
對(duì)鹽酸多奈哌齊、哌啶衍生物或制劑中賦形劑過(guò)敏的病人禁用。妊娠婦女禁用。

【注意事項(xiàng)】
應(yīng)當(dāng)由在阿爾茨海默型癡呆的診斷和治療方面有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)師開(kāi)始并監(jiān)督本品的治療。通過(guò)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)來(lái)診斷，只有當(dāng)患者有可靠的照料者，并能夠經(jīng)常監(jiān)控病人服藥時(shí)才能開(kāi)始多奈哌齊的治療。治療可以一直持續(xù)，只要對(duì)病人的益處一直存在。每個(gè)病人對(duì)多奈哌齊的反應(yīng)是不能被預(yù)估的。對(duì)于那些嚴(yán)重的阿爾茨海默型癡呆病人，其它類(lèi)型的癡呆或其它類(lèi)型的記憶損傷（例如與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能退化）病人應(yīng)用本品的效果還未全面觀察。
麻醉 本藥為膽堿酯酶抑制劑，麻醉時(shí)可能會(huì)增強(qiáng)琥珀酰膽堿型藥物的肌肉松弛作用。
心血管系統(tǒng) 膽堿酯酶抑制劑因其藥理作用可對(duì)心率產(chǎn)生迷走樣作用（如心動(dòng)過(guò)緩），患有病竇綜合征或其它室上性心臟傳導(dǎo)疾病患者需尤其注意。曾有暈厥和癲癇發(fā)生的報(bào)道。需特別注意觀察那些患有心臟傳導(dǎo)阻滯或長(zhǎng)期竇性間隙的病人。
消化系統(tǒng) 對(duì)于患潰瘍病的危險(xiǎn)性增大的病人，如有潰瘍病史或合用非甾體抗炎藥物的病人應(yīng)監(jiān)測(cè)其癥狀。但在本藥的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑相比，消化性潰瘍或胃腸道出血的發(fā)病率未見(jiàn)增加。
泌尿生殖系統(tǒng) 擬膽堿藥物可引起膀胱排出受阻，但在本藥臨床試驗(yàn)中未見(jiàn)此作用。
神經(jīng)系統(tǒng) 擬膽堿作用可能引起癲癇大發(fā)作，但癲癇也可能是阿爾茨海默病的表現(xiàn)之一。
呼吸系統(tǒng) 因其擬膽堿作用， 有哮喘史或阻塞性肺疾病史的病人應(yīng)慎用膽堿酯酶抑制劑。服用本品時(shí)，應(yīng)避免合用其他乙酰膽堿酯酶抑制劑，膽堿能系統(tǒng)的激動(dòng)或拮抗劑。
對(duì)駕駛及機(jī)械操作能力的影響 阿爾茨海默型癡呆本身可能會(huì)影響駕駛或操作機(jī)器的能力。另外，多奈哌齊可以引起乏力、頭暈和肌肉痙攣，主要是開(kāi)始服用藥物或增加藥物劑量時(shí)。應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者的病情決定其能否繼續(xù)駕駛及操作復(fù)雜機(jī)器。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
以約80倍人用劑量在妊娠大鼠和50倍人用劑量在家兔中做的致畸實(shí)驗(yàn)結(jié)果未發(fā)現(xiàn)有致畸性。但以50倍人用劑量在妊娠大鼠所做的實(shí)驗(yàn)中，從孕17天至產(chǎn)后20天給藥，死產(chǎn)輕微增多。產(chǎn)后4天仔鼠存活率輕度下降，但在約15倍人用劑量的下一個(gè)低劑量時(shí)，未發(fā)現(xiàn)異常作用。多奈哌齊不應(yīng)在孕期使用。還不清楚鹽酸多奈哌齊是否通過(guò)婦女乳汁分泌，未在哺乳期婦女中做過(guò)試驗(yàn)。因此，服用多奈哌齊的婦女不能哺乳。

【藥物相互作用】
應(yīng)用多奈哌齊的臨床經(jīng)驗(yàn)?zāi)壳坝邢蓿�因�(yàn)檫@個(gè)原因，可能還沒(méi)有記錄到所有可能出現(xiàn)的相互作用，所以可能會(huì)發(fā)生新的、未知的與多奈哌齊的相互作用。
鹽酸多奈哌齊和（或）其任一代謝產(chǎn)物都不抑制茶堿、華法令、西米替丁或地高辛在人體內(nèi)的代謝。鹽酸多奈哌齊的代謝不被同時(shí)服用地高辛或西米替丁所影響。
活體外試驗(yàn)顯示，細(xì)胞色素酶P450系統(tǒng)的同功酶3A4和很小限度參與的同功酶2D6與多奈哌齊的代謝有關(guān)。活體外的藥物間相互作用研究顯示，酮康唑和奎寧丁，分別是CYP3A4和2D6的抑制劑，抑制多奈哌齊的代謝。因此，這些藥物和其它CYP3A4的抑制劑，如伊曲康唑和紅霉素，以及CYP2D6的抑制劑，如氟西汀能夠抑制多奈哌齊的代謝。在對(duì)健康志愿者進(jìn)行的研究中，酮康唑增加多奈哌齊的平均濃度大約30%。酶的誘導(dǎo)劑，如利福平、苯妥英鈉、卡馬西平和酒精可能降低多奈哌齊的濃度。因?yàn)橐种苹蛘哒T導(dǎo)作用的程度還不知道，類(lèi)似藥物的聯(lián)合應(yīng)用應(yīng)當(dāng)非常謹(jǐn)慎。
鹽酸多奈哌齊有與抗膽堿能藥物相互作用的可能，也有與共同治療的藥物，如琥珀酰膽堿、其它神經(jīng)-肌肉阻滯劑、膽堿能激動(dòng)劑或β-受體阻滯劑（其影響心肌的傳導(dǎo)）等有協(xié)同作用的可能。

【藥物過(guò)量】
小鼠及大鼠一次口服單劑鹽酸多奈哌齊的半數(shù)致死量分別為45和32 mg/kg，或分別為推薦的人用最大劑量10 mg/天的225和160倍。在動(dòng)物中觀察到的與劑量相關(guān)的膽堿能興奮癥狀包括 ：自發(fā)運(yùn)動(dòng)減弱、俯臥位、蹣跚步態(tài)、流淚、陣攣狀驚厥、呼吸抑制、流涎、縮瞳、肌束震顛及體表溫度降低。
過(guò)量使用膽堿酯酶抑制劑會(huì)引起膽堿能危象，表現(xiàn)為嚴(yán)重的惡心、嘔吐、流涎、出汗、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓、呼吸抑制、虛脫和驚厥，可能會(huì)有進(jìn)行性肌無(wú)力，如累及呼吸肌可致死。
治療用藥過(guò)量的病人，應(yīng)使用一般支持療法，給予叔胺型抗膽堿藥如阿托品作解毒劑。建議根據(jù)反應(yīng)使用靜脈給予的硫酸阿托品，首劑靜脈給1 mg和2 mg，然后根據(jù)臨床表現(xiàn)給藥。有報(bào)道合用其它擬膽堿藥，如與季胺型抗膽堿藥格隆溴胺（Glycopyrrolate）合用時(shí)，血壓和心率反應(yīng)不典型，尚不清楚鹽酸多奈哌齊和（或）其代謝物能否由透析清除（血液透析、腹膜透析或血液過(guò)濾）。

【貯藏/有效期】
應(yīng)于30°C以下室溫環(huán)境儲(chǔ)存，有效期3年。

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