痛性糖尿病神經(jīng)病變的常見癥狀是肢體麻木與自發(fā)神經(jīng)瘤．治療這些癥狀除血糖控制外，現(xiàn)有藥物療效都不太滿意。神經(jīng)妥樂平（牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物）是日本臟器制藥株式會杜生產(chǎn)的藥物，多年來用于頸腰椎疾病所致的頸肩腕痛、腰痛及坐骨神經(jīng)痛，1999年獲得了帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛的適應(yīng)癥，在治療神經(jīng)痛方面有良好的療效：在日本于八十年代后期就發(fā)現(xiàn)神經(jīng)妥樂平對糖尿病神經(jīng)病變的神經(jīng)痛和麻木有一定的療效。本文以安慰劑為對照，觀察神經(jīng)妥樂平治療痛性糖尿病周圍神經(jīng)病變的療效。

 
一、研究對象 
    參加臨床研究的病人要求明確診斷為2型糖尿病，有明顯神經(jīng)病變癥狀如自發(fā)性神經(jīng)痛、麻木等并經(jīng)過神經(jīng)傳導(dǎo)速度與感覺定量檢查確認(rèn)，排除患有或可疑患有其它神經(jīng)系統(tǒng)疾病。病人在人組前血糖控制良好，且已穩(wěn)定一月以上。共篩選人組40例．隨機分為神經(jīng)妥樂平治療組與安慰劑對照組．最終完成療程的治療組有15例，對照組有14例，人口學(xué)資料及糖尿病病情情況見表1。

 
    表1 治療前兩組病人基礎(chǔ)情況的比較（略）
 
二、研究方法
1、研究設(shè)計 
    本研究由上海第二醫(yī)科大學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有受試者皆自愿參加并簽署知情同意書。患者隨機分為神經(jīng)妥樂平治療組和安慰劑對照組。分組情況研究者知道，患者本人及儀器．化驗檢查人員不知分組情況，故本實驗為單盲研究．共兩家醫(yī)院參與臨床研究。

 
2、研究用藥 
    神經(jīng)妥樂平（牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物）為已在我國上市的神經(jīng)妥樂嚴(yán)針劑與片劑，安慰劑為生理鹽水，與神經(jīng)妥樂平片劑類似的淀粉制劑。入選病人先靜脈拄射神經(jīng)妥樂平針劑6ml/次，1次/口，連續(xù)4 周；然后口服片劑每次2片，每天2次．連續(xù)8周。

3、病例隨訪與觀察指標(biāo)

 
(1) 隨訪 
    篩選合格的病例，在經(jīng)相關(guān)指標(biāo)檢查后開始用藥．從第一次起共隨訪5次，以觀察療效、副反應(yīng)，檢查神經(jīng)系統(tǒng)癥狀．體征以及回收與發(fā)給藥品。記錄有關(guān)數(shù)據(jù)。第一與第五次還詳細(xì)檢查神經(jīng)傳導(dǎo)速度，冷熱與振動感覺定量檢查以及血尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)．

 
(2)療效觀察指標(biāo) 
    疼痛用VAS(視覺模擬評分．VIsual analysis scale)10分法評分。從0分到10分疼痛程度逐漸增強。治療效果以治療前后VAS下降程度來評定：VAS下降率大于等于80%為顯效，20%-80%為有效，<20％為無效，VAS上升者為惡化。麻木以無，輕(偶有)、中(持續(xù)但分散注意力后不明顯)重(無論什么情況都持續(xù)存在)分級評價。治療效果以治療前后麻木程度變化來評定：級別下降超過2個為顯效，級別下降1個者為有效，級別下降0者為無效，級別上升者為惡化。 

 
    冷熱感覺閥值測定，振動覺定量測定，用以色列Madoc公司制造的計算機輔助感覺定量測定儀TSAII測定。

 
    神經(jīng)傳導(dǎo)速度測定(nerve conductive velocity，NCV)用日本Nihon Kohde公司制造的Neuropack2型神經(jīng)電位誘發(fā)儀檢查。

 
    上述檢查均由固定檢測人員操作，病人狀態(tài)與外在環(huán)境固定。

 
(3)安全性指標(biāo) 
    記錄血壓，脈搏、肝腎功能，血尿常規(guī)及臨床其它不良反應(yīng)或不良事件．

 
(4) 統(tǒng)計方法 
    計量資料以 x s表示，觀察指標(biāo)中的實驗前后對照與平行對照數(shù)據(jù)，比較用配對t檢驗與組間均數(shù)t檢驗；有效性用百分率表示；計數(shù)資料用x 2或Fisher確切P檢驗或其它非參數(shù)統(tǒng)計方法如Wilcoxon Signed Railks Test。主要應(yīng)用的統(tǒng)計軟件為SPSS(Ver 10.0)。

 
結(jié) 果 
    一、治療期間糖尿病控制情況 
    兩組患者在治療前情況類似，NCV與冷熱。振動感覺定量檢查數(shù)值接近，兩組均數(shù)t檢驗各相應(yīng)指標(biāo)均無差別(見表1)。臨床研究的12周期間，血糖控制穩(wěn)定，HbAIC在治療組與對照組的治療前后均尤統(tǒng)計學(xué)差別。

 
二、疼痛的改善情況 
    I．神經(jīng)妥樂平（牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物）組治療前后比較 
    2組患者VAS值變化情況見圖1。神經(jīng)妥樂平組患者的VAS值下降顯著，第2，4，8，12周與治療前相比均有顯著差異．另外，補經(jīng)妥樂平的療效呈即效性，治療1-3天就有5例病人VAS下降牢)80％，為顯著改善，占33．33％；6侗j病AVAS下降率20％-80％，為改善，占40％；另4例病人改善情況一般，但與治療前比較也有緩解．隨治療時間的延長患者狀況繼續(xù)好轉(zhuǎn)。第2周和第12周的統(tǒng)計數(shù)據(jù)均顯示神經(jīng)妥樂平可使73．33％(P<O．001)患者的疼痛得到顯著改善或改善(表1)。

 
圖1神經(jīng)妥樂平組和安慰劑組VAS值改變情況

表1神經(jīng)妥樂平治療糖尿病神經(jīng)痛的療效

2、安慰劑組內(nèi)治療前后比較 
    安慰劑組患者治療期間的VAS變化見圖1。安慰劑治療疼痛療效不顯著，第2、4、8．12周的VAS值與治療前相比無統(tǒng)計學(xué)差異。

 
3、兩組組間比較 
    兩組患者人組時疼痛程度基本一致，由于失隨訪與對照組病人疼痛加重等原因使安慰劑組疼痛較重的病例丟失、故兩組間疼痛程度缺乏可比性，因此不做組間療效比較。

 
三、麻木的改善情況
1、神經(jīng)妥樂平組治療前后比較 
    治療2周后，神經(jīng)妥樂平組的麻木程度與治療前相比已有差別(P=o．042)；治療4周．8周時麻木程度繼續(xù)改善；治療12周與治療前相比麻木程度有顯著差別(P=0.006)。治療結(jié)束時有5例患者顯著改善，4例改善，3例稍減輕，1例無變化，本次研究顯示神經(jīng)妥樂平治療12周可使64.29％患者的麻木得到顯著改善或改善，見表2。
表2神經(jīng)妥樂平治療糖尿病神經(jīng)病變患者麻木的療效

2、安慰劑組內(nèi)治療前后比較 
    安慰刑對麻木無顯著療效，治療第2。4.8.12周的麻木情況與治療前相比均無統(tǒng)計學(xué)差異。

 
3、兩組間療效比較 
    研究開始時兩組患者麻木情況基本一致．治療2周，4周時兩組間麻木程度尚沒有明顯差別，治療8周時已有顯著差異(P<0.01)；12周時差異更加顯著(P=0.002)。說明神經(jīng)妥樂平與安慰劑相比對麻木明顯有效。

  
四、冷熱、振動感覺改善情況 
    1、神經(jīng)妥樂平組治療前后比較(t=3.048，P=0.009)，有統(tǒng)計學(xué)意義． 
    2、兩組間療效比較神經(jīng)妥樂平組的療效與安慰劑組的相比更好，其中4項指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義：
a 左足部定量冷感覺閾神經(jīng)妥樂干組下降3．94±5．01．安慰劑組上升O．29正負(fù)2．86，2組相比t=2．385．P=O．024。
b 右手部定量熱感覺闊神經(jīng)妥樂平組下降o．89i3．s5，安慰刑組上升J．7312．79，2組相比t：2 085．PcO．047。
c 左足部定量熱感覺閾神經(jīng)妥樂平組下降O．59±3 45，安慰劑組上升2.21±3．67，2組相比t=2．118．P=0．044。
d 右足部定量振動覺閩神經(jīng)妥樂平組•下降5.04±11．35，安慰劑組上升7．40±16 60，2組相比t=2.371。P=O.025。

 
五、NCV改善情況 
    1、神經(jīng)妥樂平（牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物）組治療前后比較 
    手部NCV改善較多，其中2項指標(biāo)有統(tǒng)計學(xué)意義： 
    a 左側(cè)正中神經(jīng)運動神經(jīng)NCV治療前加45．76±4．75m／s,治療后為48．42±5．52m／s，上升2．66±4．63m／s,t=2．155，P=0.050。 
    b 右側(cè)尺神經(jīng)運動神經(jīng)NCV治療前為44.51±6．15m／s，治療后為49，09±7．0lm／s，上升4，59±4．64，t：3 825，P=0.002。 
    2、神經(jīng)妥樂平組與安慰劑組治療前后比較兩組間比較，治療前后NCV互有改善與減低．沒有統(tǒng)計學(xué)差異

 
六、安全性評價 
    本次臨床研究中，治療組僅出現(xiàn)1例輕度頭昏，嗜睡。1例出現(xiàn)口干，1例原高血壓波動(口服神經(jīng)妥樂平片劑時)．對照組也有1例頭昏，1例腹部不適。未發(fā)現(xiàn)原血、尿常規(guī)、肝腎功能指標(biāo)正常數(shù)值在臨床研究結(jié)束時有異常改變。

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