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丁慶明  任連

　　摘要 左乙拉西坦 ( levetiracetam) 為吡拉西坦的類似物, 是一種新型抗癲癇藥, 用于部分性發(fā)作、肌陣攣發(fā)作及原發(fā)性全身性強(qiáng)直 - 陣攣發(fā)作的輔助治療 ( 加用于其他抗癲癇藥) 。左乙拉西坦口服吸收迅速而完全, 血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間為1.3 h。其生物利用度不受食物影響, 與血漿蛋白結(jié)合率 <10%, 消除半衰期約為 6～8 h。成人治療第 1 天的初始劑量為 1g/d, 分 2 次服用; 之后, 每 2～4 周增加 1 g/d, 直至有效控制癲癇發(fā)作, 最大劑量為 3 g/d。左乙拉西坦的常見不良反應(yīng)為嗜睡、無力、頭暈。腎功能損害患者及嚴(yán)重肝損害患者使用左乙拉西坦應(yīng)謹(jǐn)慎并減低劑量。停用左乙拉西坦時(shí)應(yīng)逐漸減量 (每 2～4 周減少 1 g/d), 突然停用易增加癲癇發(fā)作頻次。

　　關(guān)鍵詞 左乙拉西坦; 臨床應(yīng)用; 安全性

　　癲癇(epilepsy)是一組由神經(jīng)元突然異常放電所引起的短暫性大腦功能失常的慢性綜合征，為常見疾病(發(fā)病率為 30～50/10 萬，患病率為 5～8/1 000，累計(jì)發(fā)病率為 3%)[1,2] 。據(jù)估計(jì)世界范圍內(nèi)約有 5 000 萬人受到癲癇的困擾[3,4] ，除一部分患者能針對病因進(jìn)行治療外，大多數(shù)均需要長期使用抗癲癇藥物(antiepileptic drugs，AEDs)治療，目的是盡可能控制發(fā)作，降低藥物的不良反應(yīng)，提高患者的生活質(zhì)量。AEDs 經(jīng)歷了100 余年的發(fā)展，從最初溴化鉀的應(yīng)用[5] ，到 1912 年苯巴比妥的出現(xiàn)，再到 20 世紀(jì) 90 年代，苯妥英、撲米酮、乙琥胺、丙戊酸以及卡馬西平等傳統(tǒng) AEDs 陸續(xù)問世，癲癇的治療有了很大進(jìn)展[6] 。但傳統(tǒng) AEDs合理的單藥或者聯(lián)合治療后，仍有 20%～30%的患者呈現(xiàn)藥物抵抗，即難治性癲癇[7,8] 。20 世紀(jì) 90年代后，主要針對難治性癲癇，先后研發(fā)上市了新一代的 AEDs，包括：非爾氨酯、加巴噴丁、拉莫三嗪、左乙拉西坦、奧卡西平、噻加賓、托吡酯、氨基己酸、唑尼沙胺等。新一代 AEDs 具有更好的抗癲癇療效并且不良反應(yīng)的發(fā)生率較低、耐受性好、藥物相互作用少、藥物代謝動力學(xué)特性較好的優(yōu)點(diǎn)[8] 。

　　左乙拉西坦 (levetiracetam，LEV， 商品名Keppra)屬吡咯烷酮衍生物(分子結(jié)構(gòu)式見圖 1)，為吡拉西坦(piracetam)類似物，是一種新型抗癲癇藥物，1999 年獲準(zhǔn)在歐洲和美國上市，2007 年 3藥物不良反應(yīng)雜志 2007 年 8 月第 9 卷第 4 期 ADRJ, August 2007, Vol. 9, No. 4 -295-圖 1 LEV 分子結(jié)構(gòu)式月 10 日在中國上市(商品名開浦蘭)。LEV 具有廣譜、起效迅速的抗癲癇活性，藥物代謝動力學(xué)特性較理想、耐受性和安全性好，特別適用于成人和兒童的難治性部分性發(fā)作的輔助治療(加用于其他抗癲癇藥)，而受到醫(yī)生和患者的青睞。

　　1 抗癲癇機(jī)制

　　LEV 具有全新的抗癲癇機(jī)制，已經(jīng)證明其作用靶點(diǎn)是中樞神經(jīng)的突觸囊泡蛋白2(synaptic vesicleprotein 2, SV2)A[9]。SV2 是僅存在于脊椎動物神經(jīng)和內(nèi)分泌細(xì)胞分泌性囊泡中的膜糖蛋白，該蛋白參與脊椎動物獨(dú)特的細(xì)胞信息傳遞系統(tǒng)。

　　2006 年的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)[10]，SV2 有可能是通過提高分泌性囊泡的數(shù)量來促使神經(jīng)遞質(zhì)的正常釋放。

　　在哺乳動物，SV2 有A、B、C 3 個(gè)基因亞型，SV2A 在癲癇的發(fā)作中發(fā)揮決定性的作用，敲除SV2A 基因的小鼠出生時(shí)表現(xiàn)正常，但1～2 周后會出現(xiàn)嚴(yán)重癲癇，并在出生3 周內(nèi)死亡。這類小鼠的腦膜和中樞突觸囊泡的提取物均不能結(jié)合用氚標(biāo)志的LEV，說明SV2A 是LEV 結(jié)合的位點(diǎn)；相反，其他AEDs 均不能結(jié)合SV2A[9]，但LEV 的詳細(xì)作用機(jī)制有待進(jìn)一步闡明。

　　2 藥物代謝動力學(xué)

　　2.1 LEV 具有較理想的藥代動力學(xué)特性[11]

　　⑴ 口服生物利用度高(接近100%)，不受食物的影響；⑵ 與血漿蛋白結(jié)合率<10%；⑶ 部分以原形從腎臟排泄，部分以非活性水解產(chǎn)物消除，不受藥物氧化酶或結(jié)合酶的影響；⑷線性消除速率；⑸ 不受藥物相互作用的影響。盡管左乙拉西坦血漿半衰期為6～8 h，但由于其與SV2A 結(jié)合時(shí)間長，2 次/d 給藥即可達(dá)到預(yù)期的療效。

　　成人治療第1 天的初始劑量為1 g/d，分2 次服用；之后每2～4 周增加1 g/d，直至有效控制癲癇發(fā)作，最大劑量為3 g/d。

　　LEV 口服吸收迅速而完全，在劑量為250～5 000 mg 時(shí)，絕對生物利用度均>95%，血漿藥物濃度達(dá)峰時(shí)間(tmax) 為1.3 h。大鼠實(shí)驗(yàn)表明，LEV 可快速透過血- 腦脊液屏障，血藥濃度和腦脊液濃度均與給藥量成線性相關(guān)[12]。2 次/d 給藥時(shí)，24～48 h 可達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度。靜脈單次[13]和多次給藥[14]的實(shí)驗(yàn)表明，靜脈劑型LEV 的體內(nèi)藥物代謝動力學(xué)參數(shù)與口服劑型相似，2 次/d 靜脈給藥，穩(wěn)態(tài)血藥濃度達(dá)峰時(shí)間為48 h，分布容積約為0.5～0.7 L/kg。

　　LEV 在體內(nèi)主要經(jīng)乙酰胺水解酶系水解代謝(占給藥劑量的24%)，其水解代謝不依賴肝臟細(xì)胞色素P450 酶系。LEV 對肝藥酶無抑制或誘導(dǎo)作用，66%以原型從腎臟排泄，水解代謝的主要產(chǎn)物(L057)無藥理活性，也從腎臟排泄。

　　消除半衰期(t1/2β) [11]：健康成人、癲癇患者、癲癇患兒(6～12 歲)、癲癇嬰兒(<4 歲)、老年志愿者分別為6～8 h、6～8 h、5～7 h、5.3 h 和10～11 h。

　　Zhao 等[15]研究了26 名中國男性健康志愿者單次口服500 mg 和1 500 mg LEV 后的藥代動力學(xué)數(shù)據(jù)：平均tmax 為0.5 h，t1/2 為7.3 h，cmax 分別為(13.6±3.2) mg/L 和(47.1±12.1) mg/L，與西方人群的藥動學(xué)參數(shù)接近。

　　2.2 特殊人群的藥代動力學(xué)2.2.1 腎功能損害者消除半衰期延長，需根據(jù)患者的肌酐清除率(CCr)進(jìn)行劑量調(diào)整(見表1)。

　　2.2.2 肝功能損害者Brockmoller 等[16]研究了健康人和乙醇性肝硬化患者對LEV 代謝的差異，被研究肝病患者的Child-Pugh 分級分別為A、B、C 級(即輕、中、重度肝臟疾病)。研究表明，LEV在A 級和B 級肝病患者的藥代動力學(xué)參數(shù)與健康人無差異； 但C 級患者對LEV 的清除率下降57%，藥時(shí)曲線下面積(AUC)增加2.41 倍，t1/2 延長2.27 倍。推測這種變化的主要原因是嚴(yán)重肝病患者多合并腎功能不全。因此，對于嚴(yán)重肝病患者，初始劑量宜為推薦劑量的一半。

　　2.2.3 老年人對LEV 的清除速率呈現(xiàn)隨年齡增加的進(jìn)行性降低，原因是腎功能隨年齡增加而進(jìn)行性減退[11]。

　　2.2.4 兒童消除速率快，2 項(xiàng)兒童的LEV 藥代動力學(xué)研究[17,18]中，兒童的單次用藥劑量均為20mg/kg，一項(xiàng)研究對象是6～12 歲兒童(n=24)，另一項(xiàng)為年齡更小的嬰兒( 年齡為2.3 ～46.2 月，n=13)。2 組兒童的藥動學(xué)參數(shù)分別為：cmax (25.8±8.6) μg/ml 和(31.3±6.7) μg/ml，tmax (2.3±1.2) h 和(1.4±0.9) h，t1/2(6.0±1.1) h 和(5.3±1.3) h，清除速率(1.43±0.36) ml/(min·kg)和(1.46±0.42) ml/(min·kg)，AUC (0～24 h) (226±64)μg/(h·ml)和(233±64)μg/(h·ml)。與成人相比，兒童，特別是年齡更小的嬰兒，消除速率快、體內(nèi)半衰期縮短，兒童按單位體重的給藥劑量應(yīng)比成人略高。

　　2.2.5 孕婦和哺乳婦女Johannessen 等[19]對服用LEV 的孕、產(chǎn)婦和授乳嬰兒的研究表明，LEV 在臍帶血和產(chǎn)婦乳汁中的濃度分別為產(chǎn)婦血清濃度的1.14 倍和1 倍，表明LEV 可進(jìn)入胎盤和乳汁；但即使嬰兒連續(xù)食用母乳，體內(nèi)LEV 濃度也較低，未見不良反應(yīng)發(fā)生。最新的類似研究[20]也證明了以上結(jié)論，研究者推算，母親服用LEV1 000～3 000 mg/d 后哺乳，嬰兒平均每日從母乳中攝取LEV 的量僅為2.4 mg/kg。

　　3 臨床應(yīng)用研究進(jìn)展

　　LEV 具有較廣的抗癲癇譜，其適應(yīng)證和適應(yīng)人群也逐漸擴(kuò)大[21]。2007 年1 月，歐洲藥品評價(jià)機(jī)構(gòu)(EMEA)提出LEV 的適應(yīng)證為：⑴ >16 歲新診斷部分性癲癇(有或者無繼發(fā)全面性發(fā)作)的單藥治療；⑵ >4 歲兒童及成人部分性發(fā)作(有或者無繼發(fā)全面性發(fā)作) 的輔助治療；⑶ >12 歲成人和青少年肌陣攣患者的輔助治療；⑷ >12 歲特發(fā)性全面性癲癇的原發(fā)性全身強(qiáng)直- 陣攣發(fā)作的輔助治療。美國尚未批準(zhǔn)上述第2、4 項(xiàng)的治療。我國SFDA 批準(zhǔn)的適應(yīng)證為：用于成人及>4 歲兒童癲癇患者部分性發(fā)作的輔助治療。

　　3.1 難治性部分性發(fā)作3.1.1 成人難治性部分性發(fā)作LEV 是癲癇部分性發(fā)作的首選加用藥物，2000 年前后，全球范圍內(nèi)開展了針對難治性部分性發(fā)作的3 個(gè)大規(guī)模多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床研究，共入組904 例患者[22]。

　　Cereghino 等[23]在美國41 個(gè)研究地點(diǎn)進(jìn)行的多中心研究中，294 名患者隨機(jī)分成3 組，分別接受LEV 1 000 mg/d、3 000 mg/d 或安慰劑共18周治療。結(jié)果顯示，治療組的有效應(yīng)答率(患者部分性發(fā)作頻率降低≥50%的比例)明顯高于安慰劑組(P<0.01)，1 000 mg 組和3 000 mg 組比安慰劑組發(fā)作頻率分別降低26.1%和30.1%，并呈現(xiàn)劑量相關(guān)性。

　　Shorvon 等[24]在歐洲進(jìn)行的324 例的試驗(yàn)研究中，入組患者年齡為16～65 歲，分別接受LEV1 000 mg/d (n=106)、2 000 mg/d (n=106)和安慰劑(n=111)的治療；2 試驗(yàn)組每周發(fā)作頻率較安慰劑組分別降低17.1% (P=0.006)和21.4%(P= 0.003)，與基線相比，3 組的發(fā)作頻率降低的中位數(shù)為：

　　安慰劑組6.1%，1 000 mg/d 組17.7%，2 000 mg/d組26.5%，也呈劑量相關(guān)性。

　　Ben-Menachem 等[25]在歐洲47 個(gè)研究中心開展的試驗(yàn)中，最初12 周的輔助治療階段，286 名患者隨機(jī)接受LEV 3 000 mg/d (n=181)和安慰劑(n=105)的治療，治療組有效應(yīng)答的比例明顯高于安慰劑組(42.1% 與16.7%，P<0.001)；2 組中有效應(yīng)答的患者(LEV 組69 人，安慰劑組17 人)經(jīng)過12 周的藥物清洗期后，再繼續(xù)接受原方案為期12周的單藥治療，與基線和安慰劑組相比，LEV 組患者發(fā)作頻率分別降低73.8%和59.2%。

　　3.1.2 兒童難治性部分性發(fā)作對4～16 歲難治性癲癇部分性發(fā)作兒童進(jìn)行多中心、隨機(jī)、雙盲和安慰劑對照臨床研究中[26]，共有198 名患兒隨機(jī)分配入組(LEV 組n=101，安慰劑組n=97)。LEV起始劑量為20 mg/(kg·d)，分2 次給藥，在2 周時(shí)間內(nèi)可增至目標(biāo)劑量60 mg/(kg·d)。研究結(jié)果表明，在14 周隨機(jī)治療階段，LEV 組每周發(fā)作頻率較安慰劑組降低26.8% （P<0.000 2），而且有效應(yīng)答率明顯高于安慰劑組。

　　3.1.3 中國開展的臨床試驗(yàn)我國近期進(jìn)行了成人和>16 歲青少年難治性部分性發(fā)作LEV 的療效與安全性多中心、隨機(jī)、雙盲平行、安慰劑對照臨床研究[27]，LEV 組初始日劑量為1 000 mg，逐漸增加劑量，4 周后達(dá)到3 000 mg/d。共入選了202 例患者(治療組n=102，安慰劑組n=100)，最終有189 例完成試驗(yàn)。結(jié)果表明，LEV 組每周癲癇發(fā)作頻率較安慰劑組降低26.8%(P<0.001)；LEV 組和安慰劑組每周發(fā)作頻率與基線時(shí)比較，組間差異為42.2%；LEV 組中有11 例(10.8%)治療后完全無發(fā)作，明顯高于安慰劑組(2 例，2.0%)，P<0.001。

　　3.1.4 LEV 的Ⅳ期臨床試驗(yàn)在LEV 上市后，一項(xiàng)名為Safety of Keppra as Adjunctive Therapy inEpilepsy (SKATE)的試驗(yàn)在歐洲、北美、中美洲國家和澳大利亞進(jìn)行[28]，考察LEV 用于成人(≥16歲)難治性部分性發(fā)作癲癇的輔助治療的安全性和療效。SKATE 試驗(yàn)于2005 年12 月結(jié)束，約300家醫(yī)療機(jī)構(gòu)中曾使用LEV 的患者1 600 例，剔除不符合研究要求的患者(如孕婦)后，入組1 441例，全部入組患者分為所有癲癇類型組和僅部分性發(fā)作癲癇類型組。研究結(jié)果顯示：在加用LEV后， 2 組每周癲癇發(fā)作頻率分別降低47.8%和49.3% ， 癲癇完全控制的比例分別為16.8%(121/721)和17.2%(124/720)。60%患者的癲癇發(fā)作得到了中度至顯著性的緩解，患者LEV 平均使用時(shí)間為(105.5±33.5)d，平均日劑量為(1 677±291)mg，僅有10%的患者認(rèn)為病情發(fā)生惡化。

　　總之，左乙拉西坦對難治性部分性發(fā)作癲癇具有顯著的療效[29]，將左乙拉西坦列為癲癇的標(biāo)準(zhǔn)治療藥物可以對患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極的影響[30]。

　　3.2 全面性發(fā)作LEV 對各年齡段、各種類型癲癇的全面發(fā)作均有效，包括特發(fā)性全面性癲癇(idiopathic generalizedepilepsy，IGE)[31]，青少年肌陣攣性癲癇(juvenilemyoclonic epilepsy，JME)[32]，以及肌陣攣發(fā)作[33]。

　　Cohen[31]報(bào)告3 例患有頑固性原發(fā)全身性發(fā)作的患者，使用LEV 1 250～3 000 mg/d 劑量治療，已獲得癲癇完全控制>6 個(gè)月的效果。

　　Specchio 等[32]應(yīng)用LEV 治療JME，10 名新診斷JME 的患者接受LEV 單獨(dú)治療，38 例對其他AEDs 抵抗的患者開始加用LEV 治療。在18 個(gè)月的試驗(yàn)中，33.3%的患者(16/48)在使用LEV 的初期癲癇即得到了完全控制，而且此后未再發(fā)作。

　　一項(xiàng)LEV 對原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作療效的多中心研究中[33]，55 例患有頑固性原發(fā)性全身性發(fā)作(肌陣攣性發(fā)作、全身性強(qiáng)直- 陣攣發(fā)作或失神發(fā)作)，且對其他AEDs 治療無效的患者接受單一的LEV 治療。結(jié)果有效應(yīng)答率為76.4%(42/55)，40%的癲癇患者得到完全控制，僅有15%的患者因?yàn)椴涣挤磻?yīng)停藥，初步證明LEV 對原發(fā)性全身性癲癇發(fā)作有效。

　　4 安全性評價(jià)

　　4.1  LEV 的常見不良反應(yīng)

　　LEV 的常見不良反應(yīng)少， 多為輕、中度。

　　Harden[34]對4 個(gè)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照試驗(yàn)的安全性資料進(jìn)行了評估，治療組患者769 例和安慰劑組患者439 例納入統(tǒng)計(jì)。治療組和安慰劑組的不良反應(yīng)分別為：嗜睡(14.8%、8.4%)，無力(14.7% 、9.1% )， 頭痛(13.7% 、13.4% )， 感染(13.4%、7.5%)，多數(shù)為中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)，主要發(fā)生在治療初期的4 周內(nèi)，而且隨治療時(shí)間的延長，不良反應(yīng)發(fā)生率和嚴(yán)重程度會隨之降低。LEV 的不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯劑量相關(guān)性。

　　Betts 等[35]的研究中， 119 名患者隨機(jī)接受LEV 2 000 mg/d (n=42)、4 000 mg/d (n=38)和安慰劑(n=39)治療，3 組的不良反應(yīng)發(fā)生率相近(分別為83.3%、84.2%和84.6%)，最常見的不良反應(yīng)為嗜睡和無力，且4 000 mg 組嗜睡的發(fā)生率較高(44.7%，17/38)，2 000 mg 組和安慰劑組的發(fā)生率分別為26.2%(11/42)和25.6%(10/39)；2 000 mg 組發(fā)生無力的比例高(31.0%，13/42)。

　　French 等[36]對成年患者應(yīng)用LEV 的安全性進(jìn)行了評價(jià)，研究表明，在使用LEV 的3 347 例患者中，試驗(yàn)組和安慰劑組的實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)結(jié)果(如血常規(guī)、肝腎功能檢查等)的差異不明顯。最常見的不良反應(yīng)有嗜睡、無力和頭暈，常發(fā)生在治療的初始階段，2 組嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率分別為2.4%和2.0%。

　　SKATE[28]試驗(yàn)中證明，在大樣本人群中LEV具有良好的安全性和耐受性。在使用LEV 期間，64.3% (470/731)的患者至少出現(xiàn)過一次不良反應(yīng)，發(fā)生率>5%的不良反應(yīng)依次為：無力(19.2%)、嗜睡(16.7%)、頭痛(11.2%)、頭暈(9.7%)。8.9%患者的不良反應(yīng)程度逐漸加重。

　　一項(xiàng)在歐洲10 個(gè)國家開展的LEV 長期用藥的試驗(yàn)中[37]，入組505 例患者的平均用藥時(shí)間長達(dá)1 045 d，平均日劑量3 000 mg，49.5%的患者用藥時(shí)間>3 年，最常見的(發(fā)生率>10%)不良反應(yīng)包括：抽搐(30.5%)、意外傷害(28.1%)、感染(21%)、頭痛(20%)、疼痛(13.9%)、無力(12.9%)、流感綜合征(11.3%)、咽炎(11.3%)、支氣管炎(10.7%)、頭暈(10.7%)。研究者推測感染和意外傷害的發(fā)生率高，可能是由于患者病情改善后社交活動增加所致。

　　在一個(gè)非對照研究中[38]，加用LEV 后，一些成年患者和患兒，特別是智力遲鈍或用藥劑量較大的難治性部分性發(fā)作患者，癲癇發(fā)作頻率出現(xiàn)反常的增加，使用較低的初始劑量并緩慢增加劑量可能有助于減少發(fā)作頻率的異常增加。

　　我國開展的臨床試驗(yàn)中[27]，LEV 組的主要不良反應(yīng)為嗜睡、頭暈、無力及血小板減少，但與安慰劑組無明顯差異。

　　值得關(guān)注的是LEV 可引起的精神和行為不良反應(yīng)(psychiatric/behavioral side effects，PSEs)，如抑郁(3.4%)、神經(jīng)質(zhì)(3.4%)、敵意(2.2%)、情緒不穩(wěn)定(1.1%)、人格障礙(1.0%)、焦慮(0.5%)和激動(0.4%)。這些不良反應(yīng)雖并非十分常見，但試驗(yàn)中共有112 次報(bào)告，某些患者出現(xiàn)PSEs 不止一次。Weintraub 等[39]研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用新一代AEDs，PSEs 的平均發(fā)生率為8.4% (n= 1 394)，而應(yīng)用LEV 后PSEs 的發(fā)生率較高(15.7%，n=521)，并因此導(dǎo)致8.8%的患者停用LEV。有精神疾病既往史的患者使用LEV 后PSEs 的發(fā)生率為21.3%，無此既往史患者的發(fā)生率為13.1%。

　　4.2 兒童(4～16 歲)用藥安全性研究[26]表明，試驗(yàn)組和安慰劑組不良反應(yīng)的發(fā)生率相似， 分別為55.4% (56/101) 和40.2%(39/97)，試驗(yàn)組未發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)(安慰劑組1.0%)。最常見的不良反應(yīng)有：嗜睡、敵意、神經(jīng)質(zhì)、情緒不穩(wěn)、易激動、食欲減退、無力和頭痛。

　　除行為和精神方面不良反應(yīng)發(fā)生率比成人高(兒童38.6%，成人18.6%)，總的安全性和成人相仿。

　　4.3 靜脈劑型的安全性LEV 靜脈給藥后主要出現(xiàn)頭暈、嗜睡、疲勞、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。其安全性和體內(nèi)藥動學(xué)參數(shù)與口服制劑相似，給藥劑量和滴注速度與不良反應(yīng)的發(fā)生率無相關(guān)性[13,14]。

　　4.4 致畸性美國FDA 的藥物妊娠期分級登記(pregnancyregistries) 中，LEV 屬于C 級。一項(xiàng)根據(jù)“英國癲癇和妊娠期分級登記(UK Epilepsy and PregnancyRegister)”進(jìn)行的研究中[40]，對117 名懷孕期間服用LEV 的孕婦進(jìn)行了追蹤，其中3 人分娩的胎兒出現(xiàn)畸形(2.6%)；而大樣本人群的調(diào)查表明：妊娠期未用AEDs 的孕婦，胎兒先天畸形發(fā)生率為2.4%，表明LEV 的致畸風(fēng)險(xiǎn)很小。

　　4.5 停藥反應(yīng)突然停止左乙拉西坦治療時(shí)可能會增加癲癇發(fā)作頻次。因此，左乙拉西坦停用或改用其他抗癲癇藥時(shí)，應(yīng)逐漸減低劑量，通常為每2～4 周減少1 g/d。

　　4.6 其他

　　4.6.1 不影響肝腎功能LEV 不引起肝損害，Brockmoller 等[16]研究了乙醇性肝硬化患者對LEV的代謝特征。結(jié)果表明，輕、中度肝病患者無需調(diào)整LEV 的劑量，而嚴(yán)重肝功能損害的患者，由于對LEV 的清除能力下降，初始劑量應(yīng)調(diào)整為推薦劑量的50%。LEV 不影響腎功能，但腎功能不全的患者，由于LEV 的消除半衰期延長，給藥方案需根據(jù)肌酐清除率的下降幅度相應(yīng)減少用藥劑量。

　　4.6.2 對認(rèn)知功能無不良影響已知苯巴比妥、托吡酯等對認(rèn)知功能有一定影響，特別是對兒童患者更容易發(fā)生認(rèn)知功能障礙。而LEV 對患者的認(rèn)知功能無不良影響。LEV 對特殊人群如老年人、兒童、孕婦和哺乳婦女，均有較好的安全性。

　　4.6.3 無藥物間相互作用[21] 與其他AEDs 間無藥代動力學(xué)相互作用，不影響卡馬西平、丙戊酸、拉莫三嗪、苯巴比妥、撲米酮、加巴噴丁和苯妥英的血藥濃度，這些藥物也不影響LEV 的藥代動力學(xué)。此外，口服避孕藥、華法林、地高辛等，也不受LEV 的影響。

　　4.6.4 未見特異性體質(zhì)的不良反應(yīng)該反應(yīng)是抗癲癇藥物治療中出現(xiàn)的一種少見但有潛在致死性的嚴(yán)重不良反應(yīng)，如抗驚厥藥物過敏反應(yīng)綜合征(anticonvulsant hypersensitivity syndrome， AHS)、Stevens- Jahnson 綜合征以及骨髓抑制等。目前，臨床應(yīng)用LVE 的病例中，未見發(fā)生特異性體質(zhì)不良反應(yīng)的報(bào)道。

　　5 結(jié)語癲癇治療是一個(gè)長期過程，藥物的安全性和療效具有同等重要性。LEV 作為具有獨(dú)特作用機(jī)制的新型抗癲癇藥，具有良好的抗癲癇療效和安全性，不僅可作為難治性癲癇的輔助治療，而且應(yīng)用范圍也逐漸擴(kuò)展到新診斷癲癇的單藥治療，在癲癇治療領(lǐng)域具有廣闊的應(yīng)用前景。

文獻(xiàn)來源： 藥物不良反應(yīng)雜志2007 年8 月第9 卷第4 期

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