藥物治療目前仍是治療癲癇的主要手段,治療前發(fā)作次數(shù)越多,患者預(yù)后越差,而抗癲癇藥物(AEDs)可對(duì)50%~90%新診斷癲癇患者的復(fù)發(fā)起到預(yù)防作用,因而對(duì)于多次獲頻繁發(fā)作的癲癇患者一直主張積極治療。由于AEDs的普遍應(yīng)用,使我們對(duì)癲癇的自然病程并不十分了解。流行病資料顯示,30%癲癇患者可不經(jīng)治療達(dá)到自發(fā)緩解,考慮到AEDs可產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng),故對(duì)于初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作、早期發(fā)作稀少或可能自發(fā)緩解的某些癲癇患者,如何處理尚無(wú)定論。目前有關(guān)癲癇患者初次用藥時(shí)機(jī)的研究較少,結(jié)果也不盡相同,國(guó)內(nèi)更缺乏相應(yīng)的研究。
一、癲癇患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)
1、初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn):由于各項(xiàng)研究的觀察對(duì)象、隨訪時(shí)間及研究方法不同,癲癇患者初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同(表1)。
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表1 初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn) |
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項(xiàng)目 |
Elwes等 |
Bora等 |
Shinnar等 |
Hui等 |
Ramos-Lizana等 |
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樣本量(例) |
183 |
147 |
407 |
132 |
63 |
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觀察對(duì)象年齡 |
平均19歲 |
≥16歲 |
1個(gè)月至19歲 |
>14歲 |
<14歲 |
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研究方法 |
回顧性 |
前瞻性 |
前瞻性 |
回顧性 |
前瞻性 |
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間隔時(shí)間a |
- |
2個(gè)月內(nèi) |
- |
- |
- |
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既往發(fā)作史b |
排除 |
- |
未排除 |
- |
排除 |
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發(fā)作類型 |
GTCS |
GTCS |
PS、GS |
GTCS |
PS、GS |
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初次發(fā)作后是否治療 |
否 |
治療44例 |
治療57例 |
否 |
治療2例 |
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累積復(fù)發(fā)率 |
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≤6個(gè)月 |
50.8% |
31.8% |
- |
- |
59% |
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~1年 |
86.9% |
41.3% |
29% |
30% |
76% |
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~2年 |
94.5% |
44.1% |
37% |
37% |
87% |
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~3年 |
96.7% |
44.2% |
- |
42% |
- |
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~4年 |
- |
45.2% |
- |
47% |
- |
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≥5年 |
- |
- |
42% |
- |
- |
注:a“間隔時(shí)間”指從初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作到入組觀察的時(shí)間;b“既往發(fā)作病史”包括入組前不確定的發(fā)作史或既往誘發(fā)性發(fā)作史;-:原文中未涉及;GTCS:全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作;PS:部分性發(fā)作;GS:全面性發(fā)作。
Berg和Shinnar對(duì)16項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析,發(fā)現(xiàn)首次不明原因癲癇樣發(fā)作復(fù)發(fā)率為23%~71%,平均復(fù)發(fā)率為42%(95% CI:39%~44%),且60%~70%的患者在初次發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。
2.≥2次癲癇樣發(fā)作的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn):Kim等進(jìn)一步分析歐洲多中心癲癇研究(MESS)發(fā)現(xiàn),初次癲癇發(fā)作后,即刻延遲和延遲治療2年累積復(fù)發(fā)率分別為32%和39%;而≥2次發(fā)作的患者,相應(yīng)值則分別為43%和61%,提示≥2次發(fā)作更易復(fù)發(fā),且即刻治療獲益更多。Hauser等前瞻性觀察了204例初次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作患者,5年觀察期內(nèi),第2、3次發(fā)作后復(fù)發(fā)率分別為73%、76%,高于初次發(fā)作復(fù)發(fā)率(33%)。Elwes等發(fā)現(xiàn),癲癇每次發(fā)作間隔有縮短的趨勢(shì):第1~2、2~3、3~4、4~5次發(fā)作平均間隔時(shí)間分別為12、8、4和3周,認(rèn)為3次發(fā)作可作為癲癇病程加速進(jìn)展的一個(gè)早期標(biāo)志性時(shí)機(jī)。
二、不同治療時(shí)機(jī)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的影響
意大利“初發(fā)癲癇試驗(yàn)組”(the first epilepsy trial group,FIRST)通過(guò)隨機(jī)、多中心研究,將397例年齡2~70歲、伴或不伴部分性發(fā)作的強(qiáng)直-陣攣性癲癇患者隨機(jī)分入立即治療組(初發(fā)7d內(nèi)治療)和延后治療組(第2次發(fā)作再治療),2組均采用卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥或丙戊酸鈉單藥治療。立即治療組2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為25%,延后治療組為51%,其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是立即治療組的2.8倍(95% CI:1.9~4.2)。MESS研究將1443例初次癇樣發(fā)作或早期癲癇患者隨機(jī)分為立即治療組和延后治療組,發(fā)現(xiàn)立即治療組治療后到第1~2次再發(fā)作時(shí)間以及到第1次陣攣-強(qiáng)直發(fā)作時(shí)間均長(zhǎng)于延后治療組。Wiebe等對(duì)6篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示,初發(fā)后即刻治療可使復(fù)發(fā)率平均減少34%(95%CI:15%~52%),提示癲癇初次發(fā)作后立即開(kāi)始AEDs治療可降低其早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而,癲癇患者初次發(fā)作后復(fù)發(fā)并不代表其長(zhǎng)期預(yù)后不佳,部分患者在治療早期(如6個(gè)月內(nèi))出現(xiàn)復(fù)發(fā),但其隨后可達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作,提示其預(yù)后良好。那么,不同治療時(shí)機(jī)對(duì)癲癇預(yù)后的影響又如何呢?FIRST研究顯示,在3年隨訪中,立即治療組“達(dá)1年或2年無(wú)發(fā)作”率分別為87%和68%,延后治療組分別為83%和60%,2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Leone等隨后對(duì)FIRST研究患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13年隨訪,發(fā)現(xiàn)“達(dá)2年無(wú)發(fā)作”率在立即治療組和延遲治療組分別為85%和86%(P=0.07);“達(dá)5年無(wú)發(fā)作”率均為67%。MESS研究經(jīng)過(guò)5年隨訪發(fā)現(xiàn),立即治療組76%的患者、延后治療組77%的患者在第3~5年中無(wú)癲癇發(fā)作,二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;并且2組患者的生活質(zhì)量、抑郁焦慮癥狀、意外事故、癲癇持續(xù)狀態(tài)和嚴(yán)重并發(fā)癥也均無(wú)差異。以上大樣本、多中心的隨機(jī)研究提示,對(duì)單次發(fā)作或早期發(fā)作不頻繁的癲癇患者,即刻治療可降低短期(1~2年)復(fù)發(fā)率,但不影響遠(yuǎn)期預(yù)后。
三、影響癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的因素
1、影響癲癇復(fù)發(fā)的因素:在癲癇早期明確影響癲癇復(fù)發(fā)的因素,對(duì)決定用藥時(shí)機(jī)具有指導(dǎo)意義。然而,影響癲癇復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜多樣,目前尚未完全定論。較明確的因素有癥狀性癲癇、腦電圖異常,尤其是局灶性癲癇波異常;不同研究結(jié)果尚不一致的因素有癲癇持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作、部分性發(fā)作、陽(yáng)性家族史、起病年齡晚、睡眠中發(fā)作、熱性驚厥史等。
2、影響癲癇預(yù)后的因素:Sillanpää和Schmidt長(zhǎng)期隨訪(平均40年)了102例癲癇患者,將隨訪期間從未達(dá)1年無(wú)發(fā)作患者界定為難治性癲癇(RE),發(fā)現(xiàn)藥物治療早期(1年內(nèi))每周均有癲癇發(fā)作的患者發(fā)展為RE的風(fēng)險(xiǎn)最高(HR=8.2,,95%CI:1.6~43.0),其次為治療前每周均有發(fā)作的患者(HR=1.7,,95%CI:1.04~2.9);而癲癇發(fā)作類型、初次發(fā)作時(shí)年齡、性別等因素與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。Lindsten等和Oskoui等的研究也得出類似的結(jié)論。Kwan和Brodie對(duì)525例新診斷的癲癇患者進(jìn)行了平均5年的隨訪,發(fā)現(xiàn)癥狀性癲癇患者、治療前發(fā)作次數(shù)多的患者預(yù)后不佳。
四、癲癇患者初次治療時(shí)機(jī)的選擇
Kim等根據(jù)MESS研究總結(jié)了非誘發(fā)性癲癇發(fā)作后復(fù)發(fā)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)(表2),根據(jù)這些結(jié)果決定AEDs治療時(shí)機(jī):復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)分為0時(shí)暫不需要治療,≥1分時(shí)需要治療。綜合Kim等總結(jié)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和目前研究取得的成果,癲癇患者初次用藥時(shí)機(jī)把握時(shí)應(yīng)掌握以下原則:(1)立即AEDs治療可降低但不能消除癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn),且對(duì)癲癇遠(yuǎn)期“無(wú)發(fā)作”即預(yù)后無(wú)影響,故對(duì)初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作,一般不推薦使用AEDs治療;(2)部分初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作的患者,如有明確的病因(包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損等)、腦電圖異常(特別是局灶性癲癇波樣異常)、首次發(fā)作為癲癇持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作,應(yīng)立即給予AEDs治療;(3)起病年齡晚、部分性發(fā)作、治療前的發(fā)作次數(shù)多、多種發(fā)作類型、睡眠中發(fā)作、陽(yáng)性家族史、既往有誘發(fā)性癇樣發(fā)作(如熱性驚厥)等可能是影響癲癇復(fù)發(fā)或預(yù)后的因素,如出現(xiàn)以上危險(xiǎn)因素,特別是存在≥2種危險(xiǎn)因素時(shí),原則上也應(yīng)給予AEDs。
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表2 非誘發(fā)性癲癇發(fā)作后復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)分及治療標(biāo)準(zhǔn) |
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臨床特征 |
評(píng)分 |
復(fù)發(fā)危險(xiǎn)度標(biāo)準(zhǔn) |
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既往1次發(fā)作 |
0分 |
0分:低度復(fù)發(fā)危險(xiǎn) |
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既往2~3次發(fā)作、神經(jīng)功能缺損、智能低下、發(fā)育遲滯、腦電圖異常 |
每項(xiàng)各1分 |
1分:中度復(fù)發(fā)危險(xiǎn) |
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既往≥4次發(fā)作 |
2分 |
≥2分:高度復(fù)發(fā)危險(xiǎn) |
由于AEDs只能控制癲癇發(fā)作而不能治愈疾病,而影響初次或早期不頻繁癇樣發(fā)作后治療時(shí)機(jī)的因素復(fù)雜多樣,除要考慮臨床因素外,還與患者及家屬的意愿、患者職業(yè)、家庭經(jīng)濟(jì)水平等外在因素有關(guān),因而恰當(dāng)把握癲癇患者的初次或早期用藥時(shí)機(jī),仍是十分復(fù)雜的問(wèn)題,需要依據(jù)每例患者的不同情況具體分析,做到個(gè)體化治療。