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藥物治療目前仍是治療癲癇的主要手段，治療前發(fā)作次數(shù)越多，患者預(yù)后越差，而抗癲癇藥物（AEDs）可對(duì)50%~90%新診斷癲癇患者的復(fù)發(fā)起到預(yù)防作用，因而對(duì)于多次獲頻繁發(fā)作的癲癇患者一直主張積極治療。由于AEDs的普遍應(yīng)用，使我們對(duì)癲癇的自然病程并不十分了解。流行病資料顯示，30%癲癇患者可不經(jīng)治療達(dá)到自發(fā)緩解，考慮到AEDs可產(chǎn)生不同程度的不良反應(yīng)，故對(duì)于初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作、早期發(fā)作稀少或可能自發(fā)緩解的某些癲癇患者，如何處理尚無(wú)定論。目前有關(guān)癲癇患者初次用藥時(shí)機(jī)的研究較少，結(jié)果也不盡相同，國(guó)內(nèi)更缺乏相應(yīng)的研究。

一、癲癇患者復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)

1、初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)：由于各項(xiàng)研究的觀察對(duì)象、隨訪時(shí)間及研究方法不同，癲癇患者初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)也不盡相同（表1）。

    注：^a“間隔時(shí)間”指從初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作到入組觀察的時(shí)間；^b“既往發(fā)作病史”包括入組前不確定的發(fā)作史或既往誘發(fā)性發(fā)作史；-：原文中未涉及；GTCS：全面強(qiáng)直-陣攣發(fā)作；PS：部分性發(fā)作；GS：全面性發(fā)作。

Berg和Shinnar對(duì)16項(xiàng)研究結(jié)果進(jìn)行了Meta分析，發(fā)現(xiàn)首次不明原因癲癇樣發(fā)作復(fù)發(fā)率為23%~71%，平均復(fù)發(fā)率為42%（95% CI：39%~44%），且60%~70%的患者在初次發(fā)作后6個(gè)月內(nèi)復(fù)發(fā)。

2.≥2次癲癇樣發(fā)作的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)：Kim等進(jìn)一步分析歐洲多中心癲癇研究（MESS）發(fā)現(xiàn)，初次癲癇發(fā)作后，即刻延遲和延遲治療2年累積復(fù)發(fā)率分別為32%和39%；而≥2次發(fā)作的患者，相應(yīng)值則分別為43%和61%，提示≥2次發(fā)作更易復(fù)發(fā)，且即刻治療獲益更多。Hauser等前瞻性觀察了204例初次非誘發(fā)性癲癇發(fā)作患者，5年觀察期內(nèi)，第2、3次發(fā)作后復(fù)發(fā)率分別為73%、76%，高于初次發(fā)作復(fù)發(fā)率（33%）。Elwes等發(fā)現(xiàn)，癲癇每次發(fā)作間隔有縮短的趨勢(shì)：第1~2、2~3、3~4、4~5次發(fā)作平均間隔時(shí)間分別為12、8、4和3周，認(rèn)為3次發(fā)作可作為癲癇病程加速進(jìn)展的一個(gè)早期標(biāo)志性時(shí)機(jī)。

二、不同治療時(shí)機(jī)對(duì)癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的影響

意大利“初發(fā)癲癇試驗(yàn)組”（the first epilepsy trial group，FIRST）通過(guò)隨機(jī)、多中心研究，將397例年齡2~70歲、伴或不伴部分性發(fā)作的強(qiáng)直-陣攣性癲癇患者隨機(jī)分入立即治療組（初發(fā)7d內(nèi)治療）和延后治療組（第2次發(fā)作再治療），2組均采用卡馬西平、苯妥英鈉、苯巴比妥或丙戊酸鈉單藥治療。立即治療組2年累計(jì)復(fù)發(fā)率為25%，延后治療組為51%，其復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)是立即治療組的2.8倍（95% CI：1.9~4.2）。MESS研究將1443例初次癇樣發(fā)作或早期癲癇患者隨機(jī)分為立即治療組和延后治療組，發(fā)現(xiàn)立即治療組治療后到第1~2次再發(fā)作時(shí)間以及到第1次陣攣-強(qiáng)直發(fā)作時(shí)間均長(zhǎng)于延后治療組。Wiebe等對(duì)6篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析顯示，初發(fā)后即刻治療可使復(fù)發(fā)率平均減少34%（95%CI：15%~52%），提示癲癇初次發(fā)作后立即開(kāi)始AEDs治療可降低其早期復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。然而，癲癇患者初次發(fā)作后復(fù)發(fā)并不代表其長(zhǎng)期預(yù)后不佳，部分患者在治療早期（如6個(gè)月內(nèi)）出現(xiàn)復(fù)發(fā)，但其隨后可達(dá)長(zhǎng)期無(wú)發(fā)作，提示其預(yù)后良好。那么，不同治療時(shí)機(jī)對(duì)癲癇預(yù)后的影響又如何呢？FIRST研究顯示，在3年隨訪中，立即治療組“達(dá)1年或2年無(wú)發(fā)作”率分別為87%和68%，延后治療組分別為83%和60%，2組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Leone等隨后對(duì)FIRST研究患者進(jìn)行長(zhǎng)達(dá)13年隨訪，發(fā)現(xiàn)“達(dá)2年無(wú)發(fā)作”率在立即治療組和延遲治療組分別為85%和86%（P=0.07）；“達(dá)5年無(wú)發(fā)作”率均為67%。MESS研究經(jīng)過(guò)5年隨訪發(fā)現(xiàn)，立即治療組76%的患者、延后治療組77%的患者在第3~5年中無(wú)癲癇發(fā)作，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；并且2組患者的生活質(zhì)量、抑郁焦慮癥狀、意外事故、癲癇持續(xù)狀態(tài)和嚴(yán)重并發(fā)癥也均無(wú)差異。以上大樣本、多中心的隨機(jī)研究提示，對(duì)單次發(fā)作或早期發(fā)作不頻繁的癲癇患者，即刻治療可降低短期（1~2年）復(fù)發(fā)率，但不影響遠(yuǎn)期預(yù)后。

三、影響癲癇復(fù)發(fā)和預(yù)后的因素

1、影響癲癇復(fù)發(fā)的因素：在癲癇早期明確影響癲癇復(fù)發(fā)的因素，對(duì)決定用藥時(shí)機(jī)具有指導(dǎo)意義。然而，影響癲癇復(fù)發(fā)的因素復(fù)雜多樣，目前尚未完全定論。較明確的因素有癥狀性癲癇、腦電圖異常，尤其是局灶性癲癇波異常；不同研究結(jié)果尚不一致的因素有癲癇持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作、部分性發(fā)作、陽(yáng)性家族史、起病年齡晚、睡眠中發(fā)作、熱性驚厥史等。

2、影響癲癇預(yù)后的因素：Sillanpää和Schmidt長(zhǎng)期隨訪（平均40年）了102例癲癇患者，將隨訪期間從未達(dá)1年無(wú)發(fā)作患者界定為難治性癲癇（RE），發(fā)現(xiàn)藥物治療早期（1年內(nèi)）每周均有癲癇發(fā)作的患者發(fā)展為RE的風(fēng)險(xiǎn)最高（HR=8.2，,95%CI：1.6~43.0），其次為治療前每周均有發(fā)作的患者（HR=1.7，,95%CI：1.04~2.9）；而癲癇發(fā)作類型、初次發(fā)作時(shí)年齡、性別等因素與預(yù)后無(wú)明顯相關(guān)性。Lindsten等和Oskoui等的研究也得出類似的結(jié)論。Kwan和Brodie對(duì)525例新診斷的癲癇患者進(jìn)行了平均5年的隨訪，發(fā)現(xiàn)癥狀性癲癇患者、治療前發(fā)作次數(shù)多的患者預(yù)后不佳。

四、癲癇患者初次治療時(shí)機(jī)的選擇

Kim等根據(jù)MESS研究總結(jié)了非誘發(fā)性癲癇發(fā)作后復(fù)發(fā)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)（表2），根據(jù)這些結(jié)果決定AEDs治療時(shí)機(jī)：復(fù)發(fā)危險(xiǎn)評(píng)分為0時(shí)暫不需要治療，≥1分時(shí)需要治療。綜合Kim等總結(jié)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)和目前研究取得的成果，癲癇患者初次用藥時(shí)機(jī)把握時(shí)應(yīng)掌握以下原則：(1)立即AEDs治療可降低但不能消除癲癇復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)，且對(duì)癲癇遠(yuǎn)期“無(wú)發(fā)作”即預(yù)后無(wú)影響，故對(duì)初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作，一般不推薦使用AEDs治療；(2)部分初次非誘發(fā)性癇樣發(fā)作的患者，如有明確的病因（包括影像學(xué)異常、神經(jīng)功能缺損等）、腦電圖異常（特別是局灶性癲癇波樣異常）、首次發(fā)作為癲癇持續(xù)狀態(tài)或成簇發(fā)作，應(yīng)立即給予AEDs治療；(3)起病年齡晚、部分性發(fā)作、治療前的發(fā)作次數(shù)多、多種發(fā)作類型、睡眠中發(fā)作、陽(yáng)性家族史、既往有誘發(fā)性癇樣發(fā)作（如熱性驚厥）等可能是影響癲癇復(fù)發(fā)或預(yù)后的因素，如出現(xiàn)以上危險(xiǎn)因素，特別是存在≥2種危險(xiǎn)因素時(shí)，原則上也應(yīng)給予AEDs。

由于AEDs只能控制癲癇發(fā)作而不能治愈疾病，而影響初次或早期不頻繁癇樣發(fā)作后治療時(shí)機(jī)的因素復(fù)雜多樣，除要考慮臨床因素外，還與患者及家屬的意愿、患者職業(yè)、家庭經(jīng)濟(jì)水平等外在因素有關(guān)，因而恰當(dāng)把握癲癇患者的初次或早期用藥時(shí)機(jī)，仍是十分復(fù)雜的問(wèn)題，需要依據(jù)每例患者的不同情況具體分析，做到個(gè)體化治療。

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