一、難治性癲癇的定義
    我國學(xué)者認同的難治性癲癇定義為：經(jīng)過至少兩種一線抗癲癇藥物正規(guī)治療后無效（血藥濃度在有效范圍），并且至少觀察2年，仍然不能控制且每月至少發(fā)作4次以上，嚴(yán)重影響患者日常生活，并且無進行性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變。國際抗癲癇聯(lián)盟曾認為：正確使用兩種可耐受的抗癲癇藥物經(jīng)足夠的療程及劑量的單藥或聯(lián)合治療仍未能達到無發(fā)作的癲癇（無癲癇發(fā)作期少于3倍治療前最長發(fā)作間隔期或12個月）即為難治性癲癇。2010年國際抗癲癇聯(lián)盟發(fā)表的共識中指出：癲癇患者若接受兩種可耐受的、選擇合理且應(yīng)用過去的抗癲癇治療方案后仍無效，無論是單藥或聯(lián)合治療均視為難治性癲癇，無論難治性癲癇的定義是否統(tǒng)一，臨床診斷時首先要排除假性發(fā)作。

    二、難治性癲癇的病因及發(fā)病機制
    經(jīng)臨床研究顯示腦血管疾病、腦炎和皮質(zhì)發(fā)育障礙是難治性癲癇的重要病因，此外，如West綜合征、Lennox-Gastaut綜合征、結(jié)節(jié)性硬化等疾病只要明確診斷即屬于難治性。神經(jīng)元異常同步放電是癲癇產(chǎn)生的根本原因，但目前為止難治性癲癇的發(fā)病機制仍未完全明確，可能存在以下機制：⑴耐藥基因的表達；⑵神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)理論學(xué)說；⑶突觸傳遞功能異常；⑷離子通道異常。

    三、難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)
    關(guān)于難治性癲癇的診斷標(biāo)準(zhǔn)目前尚未統(tǒng)一，我國學(xué)者多采用吳遜和沈鼎烈提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：頻繁的癲癇發(fā)作，至少每月4次以上；應(yīng)用適當(dāng)?shù)囊痪�抗癲癇藥物正規(guī)治療，且藥物的血藥濃度達到有效范圍，無嚴(yán)重的藥物不良反應(yīng)，至少觀察2年仍然不能控制發(fā)作，影響日常生活；無進行性神經(jīng)系統(tǒng)疾病或占位性病變者。定義和臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)之間既有共性也有其個性，既不能相互排斥，也不能相互混淆。

    四、難治性癲癇的治療
    患者一旦診斷為難治性癲癇，首先選擇合理規(guī)范的聯(lián)合藥物治療，兒童可選擇生酮飲食療法，當(dāng)藥物不能有效地控制發(fā)作時可選擇物理療法、外科治療，顱內(nèi)發(fā)育障礙、腫瘤、灰質(zhì)異位癥等疾病首選外科治療。另外還有中藥療法、立體定位放射治療等。

    ⒈嚴(yán)格遵守癲癇的治療原則：⑴重視患者的生活質(zhì)量：2006年成人癲癇治療指南中提出抗癲癇藥不要一味強調(diào)完全控制癲癇發(fā)作，更要注重改善患者生活質(zhì)量，指南中認為有療效但同時有明顯不良反應(yīng)的藥物，可視為其療效并不優(yōu)于雖無療效但也無明顯不良反應(yīng)的藥物，使藥物治療的安全性受到更多的重視。⑵個性化原則：如今個性化治療已由傳統(tǒng)的劑量個體化向病因和發(fā)作類型個體化方向轉(zhuǎn)變，根據(jù)影像學(xué)與腦電圖特征針對個體選擇不同的治療方案。2011年經(jīng)調(diào)查問卷得出的專家共識認為，丙戊酸是3種發(fā)作類型（全身強直-陣攣發(fā)作、失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）的一線藥物且是惟一的首選藥物；左乙拉西坦為健康育齡婦女中全面性癲癇患者治療的首選藥物等。⑶聯(lián)合藥物治療：當(dāng)單一用藥療效不顯著時可選擇聯(lián)合用藥。意大利藥品局的研究證實單一用藥與多種藥物聯(lián)合用藥治療的患者相比，其不良反應(yīng)并無明顯差別，且療效與抗癲癇藥物的負荷劑量無相關(guān)性，而與抗癲癇藥物的個體敏感性、使用藥物的種類、醫(yī)生的醫(yī)技有關(guān)，并受性別、情緒等潛在因素的影響。

    ⒉新型抗癲癇藥物的應(yīng)用及藥物聯(lián)合治療：近年來我國引進了多種新型抗癲癇藥物，如左乙拉西坦、普瑞巴林、brivaracetam等。Canevini等研究報道單一用藥時卡馬西平、奧卡西平、拉莫三嗪是應(yīng)用最頻繁的抗癲癇藥物，當(dāng)單一用藥治療無效時常選擇左乙拉西坦與卡馬西平聯(lián)合，或左乙拉西坦與奧卡西平聯(lián)合。最新抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識發(fā)現(xiàn)，丙戊酸是與其他藥物聯(lián)合治療的首選藥物，癥狀性部分性癲癇的藥物治療中，丙戊酸與拉莫三嗪、卡馬西平（奧卡西平）與托吡酯或左乙拉西坦或丙戊酸等是常用配伍。

    ⒊物理療法：當(dāng)藥物治療療效不顯著時，可以嘗試物理療法。目前提出的物理療法主要有迷走神經(jīng)刺激術(shù)、腦深部電刺激術(shù)，腦磁刺激以及冷卻法，以下為常用的療法。⑴迷走神經(jīng)刺激療法：有人認為此療法可以降低癲癇發(fā)作時大腦異常放電的頻率，也有人認為刺激迷走神經(jīng)后引發(fā)的動作電位可以調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)的興奮性。Wheeler等證實此療法具有很好的療效，且略遜于外科手術(shù)，但不良反應(yīng)如硬件故障、深部感染、心律失常等，值得進一步探索。⑵腦深部電刺激：經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)低頻、低輸出強度的腦深部電刺激可安全有效地控制癲癇發(fā)作，然而刺激某個部位的不同區(qū)域會產(chǎn)生不同的效果，刺激參數(shù)改變也會影響療效。⑶經(jīng)顱磁刺激：低頻的經(jīng)顱磁刺激能降低皮質(zhì)興奮性，抑制皮質(zhì)神經(jīng)元的異常放電，進而用于治療難治性癲癇，但是其治療機制、刺激頻率及安全性等因素仍需深入研究。

    ⒋生酮飲食治療：于1921年由Wilder提出，是指用高脂肪、蛋白質(zhì)和低碳水化合物的飲食配方，通過產(chǎn)生酮體、模擬饑餓過程讓機體達到和維持酮癥狀態(tài)來治療癲癇。經(jīng)研究顯示生酮療法的中間產(chǎn)物，如乙酰乙酸、丙酮等可以控制癲癇發(fā)作，并具有神經(jīng)保護作用。Wasino等研究發(fā)現(xiàn)生酮飲食可抑制腺苷A1受體而降低癇性發(fā)作的頻率。此治療已在國外使用多年，國內(nèi)近年才開始引用，但仍未廣泛開展，可能因為患者的依從性差、飲食習(xí)慣的改變等所致。

    ⒌外科治療：當(dāng)藥物、物理療法等治療方法仍然不能控制癲癇發(fā)作，并且嚴(yán)重危害患者的生活質(zhì)量時，外科干預(yù)則成為治療難治性癲癇的主要手段。但是手術(shù)適應(yīng)癥、致癇灶的精確定位和保護腦功能區(qū)非常重要，外科治療常常通過常規(guī)頭皮腦電圖、長程視頻腦電圖監(jiān)測、頭部MRI等檢查技術(shù)，必要時行侵入性顱內(nèi)電極監(jiān)測，準(zhǔn)確地分析致癇灶的部位和范圍。常見術(shù)式有前顳葉切除術(shù)、選擇性杏仁核和海馬切除術(shù)、胼胝體切開術(shù)、大腦半球切除術(shù)等術(shù)式。

    ⒍中藥治療：當(dāng)西藥治療難治性癲癇療效不佳時可嘗試中藥治療，但療效缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    ⒎放射療法：近年來立體定位放射技術(shù)的研究推動了癲癇放射治療的發(fā)展，但選擇劑量、癲癇灶的準(zhǔn)確定位、目靶區(qū)的體積以及如何評估其近期和遠期效果等仍需大宗試驗證實。

    ⒏輔助性治療：如褪黑激素治療通過改善癲癇患者的睡眠紊亂可顯著降低癲癇患者的癥狀；認知行為療法盡管不能降低癲癇發(fā)作頻率，但能提高患者社會生存力、改善心理障礙。

    綜上，難治性癲癇的治療雖取得很大進步，但其規(guī)范、有效的治療仍需要更多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。（來源：姚蘭 孟紅梅 《難治性癲癇的臨床研究及治療現(xiàn)狀分析》 中華神經(jīng)科雜志2012年6月第45卷第6期）