利妥昔單抗治療CLL和NHL的新進展

利妥昔單抗延長濾泡性淋巴瘤（FL）生存期 
    經薈萃分析證實，與單純化療誘導方案一線治療濾泡性淋巴瘤患者相比，利妥昔單抗+CVP（環磷酰胺+長春新堿+潑尼松）、CHOP（環磷酰胺+長春新堿+多柔比星+潑尼松）等化療方案可明顯改善總生存（OS），并降低復發率。EORTC研究表明，先用R-CHOP（利妥昔單抗+CHOP），之后再用利妥昔單抗維持治療，可顯著延長無進展生存（PFS）期。

    另外，對復發濾泡性淋巴瘤患者的薈萃分析證實，利妥昔單抗用于維持治療有益于改善OS。德國低度惡性淋巴瘤研究組報告，利妥昔單抗+FCM（氟達拉濱+環磷酰胺+米托蒽醌）與單獨FCM相比，可顯著增加已治療過的濾泡性和套細胞淋巴瘤的緩解率與OS率，證明了利妥昔單抗對復發病例還是有效的。

利妥昔單抗對彌漫大B細胞淋巴瘤提供最佳治愈機會
　　GELA-LNH 98.5初期與長期研究結果確認，經7年以上隨訪期，8個療程R-CHOP增加了OS率與無事件生存（EFS）率，許多彌漫大B細胞淋巴瘤患者有望獲得治愈。最近，利妥昔單抗聯合CHOP治療年齡＞60歲彌漫大B細胞淋巴瘤患者的隨機對照試驗（RICOVER-60）表明，與單純6個療程CHOP-14（雙周CHOP）相比，8個療程利妥昔單抗加6個療程CHOP-14顯著改善了3年OS（73%對57%，P=0.0031），同時證實利妥昔單抗尚能改善療效，甚至與快速的CHOP-14方案相比亦是如此。

　　最初，來自劑量密集R-CHOP方案治療彌漫大B細胞淋巴瘤患者的資料表明，完全緩解（CR）率高達83%。目前，這種治療方法進入Ⅲ期臨床試驗評估階段，并且證明這種劑量密集方案即使在高危的彌漫大B細胞淋巴瘤患者中亦能獲益，而此前可供這些患者選擇的有效治療手段寥寥無幾。

利妥昔單抗+化療治療慢性淋巴細胞白血病
　　利妥昔單抗加化療是慢性淋巴細胞白血病治療史上新的里程碑，這不僅對于一線治療來說，而且對于以往治療過的慢性淋巴細胞白血病患者同樣是令人鼓舞的選擇。歐洲藥品局（EMEA）已批準利妥昔單抗聯合任何化療用于慢性淋巴細胞白血病的一線治療。在利妥昔單抗時代，慢性淋巴細胞白血病的治療目標已經發生了徹底改變，從提高緩解率到延長緩解時間，以及到最終延長DFS期。

　　一線治療
　　在應用利妥昔單抗為主方案的國際CLL8研究的報告中。研究納入817例慢性淋巴細胞白血病患者，利妥昔單抗的用法是第1療程為375 mg/m2，第2～6療程為500 mg/m2。中位觀察時間為25.5個月，R-FC組較單用FC組顯著延長了DFS期（42.8個月對32.2個月，P=0.000007），并顯著提高了高危慢性淋巴細胞白血病的生存率和有效率。6個療程治療后，66%的R-FC組患者達到微小殘留病灶（MRD）陰性，而FC組為37%（P<0.0001）。R-FC組的3/4級血液系統毒性較FC組更普遍（56%對40%，P<0.0001），但重要的是兩組之間的3/4級感染率無差異（19%對15%，P=0.14）。可見，R-FC對機體適合的一線慢性淋巴細胞白血病患者有效，而且患者耐受良好。CLL8研究小組分析顯示，整個研究組中都可看到PFS期有明顯延長。而且，R-FC在許多高危組中也保持很好的緩解率，包括具有免疫球蛋白重鏈可變區（IgVH）基因突變、17p缺失和11q缺失的患者。

    然而，對于有些不適宜應用R-FC方案的患者，正在研究的其他聯合治療可能為其帶來以利妥昔單抗為基礎治療的益處，從而拓寬患者的治療范圍。一個例子是R-FC減量法。在對50例慢性淋巴細胞白血病患者一線治療的單項研究中，100%對該方案治療有反應，CR率為77%，并且有相當好的耐受性，僅有13%發生3/4級中性粒細胞減少。

　　有試驗證明，對慢性淋巴細胞白血病患者進行利妥昔單抗加大劑量甲潑尼龍一線誘導治療方案，可能尤其適合那些不能耐受化療的患者。一個大型研究組對28例慢性淋巴細胞白血病患者的前期分析顯示，總緩解率為96%，CR率為48%。慢性淋巴細胞白血病患者一線治療可選擇的聯合方案，例如利妥昔單抗加苯達莫司汀也正在研究中，利妥昔單抗加苯丁酸氮芥的CLL206研究首次中期資料也值得期待。

　　二線治療
　　德國CLL研究組的研究者觀察到，利妥昔單抗聯合苯達莫司汀獲得了更高的緩解率（總緩解率為77%）。在那些高危的患者（如11q缺失,17p缺失或非突變IgVH）中也觀察到緩解時間的延長（總緩解率分別為92%、44%和74%）。該方案使氟達拉濱治療后復發的慢性淋巴細胞白血病患者也獲得了緩解。而且，利妥昔單抗加苯達莫司汀的3/4級中性粒細胞減少和3/4級感染的發生率較低（分別為12%和5%）。

　　在氟達拉濱治療后復發的慢性淋巴細胞白血病患者中，利妥昔單抗加大劑量甲潑尼龍方案對這些難治性慢性淋巴細胞白血病患者（86%為Rai分期為Ⅲ～Ⅳ期）的總緩解率為93%，CR率為36%。

　　在以往治療過及合并自身免疫性溶血性貧血的慢性淋巴細胞白血病患者（72%為Binet分期為C期者）中，R-CHOP方案的總緩解率為70%（使用氟達拉濱后復發者占69%）。利妥昔單抗加苯丁酸氮芥同樣作為一線治療方案，來治療那些不適合含氟達拉濱方案的慢性淋巴細胞白血病患者。

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