6個(gè)擬納入優(yōu)先審評(píng)的外企品種

　　原標(biāo)題：6個(gè)擬納入優(yōu)先審評(píng)的外企品種，國(guó)內(nèi)企業(yè)申報(bào)熱度如何?

　　7月21日，CDE發(fā)布《擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的公示》，所涉及的6個(gè)產(chǎn)品分別為：拜耳的瑞戈非尼片(受理號(hào)：JXHS1500103)、諾華的磷酸蘆可替尼片(受理號(hào)：JXHS1500114)、輝瑞的枸櫞酸托法替布片(受理號(hào)：JXHS1500126)、勃林格殷格翰的尼達(dá)尼布軟膠囊(受理號(hào)：JXHL1500078)、新基的注射用阿扎胞苷(受理號(hào)：JXHS1400125)和羅氏的維莫非尼片(受理號(hào)：JXHS1600039)。除尼達(dá)尼布軟膠囊外，其余5個(gè)藥物均為申報(bào)生產(chǎn)。

　　在上述擬納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)申請(qǐng)的6個(gè)藥物中，有4個(gè)為抗腫瘤藥物(瑞戈非尼片、磷酸蘆可替尼片、注射用阿扎胞苷和維莫非尼片)，1個(gè)呼吸系統(tǒng)用藥(尼達(dá)尼布軟膠囊)，1個(gè)肌肉-骨骼用藥(枸櫞酸托法替布片)。值得一提的是，注射用阿扎胞苷屬2015年7月22日公布的1622個(gè)自查核查目錄產(chǎn)品，而瑞戈非尼片、磷酸蘆可替尼片和枸櫞酸托法替布片則屬第2批自查核查目錄產(chǎn)品。

　　1. 瑞戈非尼片

　　銷售額：2015年Stivarga銷售額為3.47億美元，同比增17%

　　關(guān)注度：除原研公司提出進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)外，國(guó)內(nèi)多家企業(yè)也提出注冊(cè)申請(qǐng)

　　瑞戈非尼由拜耳和Onyx聯(lián)合開發(fā)，于2012年9月27日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)以商品名Stivarga上市，規(guī)格為40mg。臨床上用于治療既往使用過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康為基礎(chǔ)化療的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌(CRC)。2013年2月，F(xiàn)DA又批準(zhǔn)其用于治療先前接受過(guò)伊馬替尼和舒尼替尼治療的局部晚期、不能手術(shù)切除或轉(zhuǎn)移性胃腸道間質(zhì)瘤(GIST)。

　　我國(guó)擬納入拜耳醫(yī)藥保健有限公司的瑞戈非尼片優(yōu)先審評(píng)程序的適應(yīng)癥為晚期轉(zhuǎn)移性CRC。據(jù)統(tǒng)計(jì)，2011年我國(guó)CRC的發(fā)病率和死亡率分別為23.03/萬(wàn)和11.11/10萬(wàn)，且呈逐年增長(zhǎng)趨勢(shì)。我國(guó)目前用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性CRC的藥物主要有5-FU/LV、伊立替康、奧沙利鉑、卡培他濱、西妥昔單抗和貝伐珠單抗等。瑞戈非尼片在我國(guó)的上市有望對(duì)那些使用過(guò)氟尿嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康治療后疾病進(jìn)展的CRC提供一種新的可行的治療方案。

　　來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年Stivarga的銷售額為3.47億美元，同比增長(zhǎng)17%。據(jù)悉，除原研公司已向CFDA提出有關(guān)瑞戈非尼的進(jìn)口注冊(cè)申請(qǐng)外，國(guó)內(nèi)已有多家企業(yè)按照3.1類新藥提出注冊(cè)申請(qǐng)，其中，江蘇豪森、江蘇奧賽康和四川科倫等企業(yè)已獲臨床批文(詳見表1)。由此預(yù)計(jì)：未來(lái)幾年，在為我國(guó)轉(zhuǎn)移性CRC患者提供一種新的治療方案的同時(shí)，瑞戈非尼國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將會(huì)相當(dāng)激烈。

　　表1 國(guó)內(nèi)瑞戈非尼/瑞戈非尼片注冊(cè)申報(bào)一覽(數(shù)據(jù)截至：2016-7-22)

　　(數(shù)據(jù)來(lái)源：咸達(dá)數(shù)據(jù)庫(kù))

　　2. 磷酸蘆可替尼片

　　銷售額：2015年Jakafi銷售額為10.11億美元，同比增長(zhǎng)59%

　　關(guān)注度：尚未見國(guó)內(nèi)企業(yè)提出有關(guān)本品注冊(cè)申報(bào)

　　膦酸蘆可替尼由美國(guó)Incyte開發(fā)，于2011年11月16日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)以商品名Jakafi上市，上市規(guī)格有5mg、10mg、15mg、20mg和25mg。Jakafi是美國(guó)FDA批準(zhǔn)的用于治療原發(fā)性骨髓纖維化(PMF)的藥物。

　　磷酸蘆可替尼是一種非受體型酪氨酸激酶JAK1/2抑制劑，其通過(guò)阻斷JAK1/2信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子通過(guò)而發(fā)揮作用。臨床研究結(jié)果顯示，PMF患者經(jīng)使用本品治療32個(gè)月后，總生存率達(dá)69%。同時(shí)，PMF患者使用本品長(zhǎng)期治療后，腫大的脾臟縮小，且可減輕與PMF相關(guān)的臨床癥狀。本品常見不良反應(yīng)是血小板減少、貧血、乏力、腹瀉、呼吸困難、頭痛、頭暈和惡心等。

　　我國(guó)擬納入北京諾華制藥有限公司的磷酸蘆可替尼片優(yōu)先審評(píng)程序，適應(yīng)癥為PMF。美國(guó)將PMF定義為一種罕見病。PMF的年發(fā)病率為0.6-1.3/10萬(wàn)，美國(guó)發(fā)病率為1.5/10萬(wàn)。我國(guó)目前尚無(wú)詳實(shí)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)。基于我國(guó)人口基數(shù)較大，且隨著環(huán)境惡化以及人口老齡化，預(yù)計(jì)我國(guó)PMF患者并不少見。PMF的中位生存期為3.5-5.5年，約有10%～15%的患者終將轉(zhuǎn)化為急性白血病。

　　我國(guó)目前主要針對(duì)PMF患者出現(xiàn)的如貧血、脾腫大、體質(zhì)性癥狀、癥狀性髓外造血等臨床癥狀進(jìn)行常規(guī)治療。英國(guó)骨髓纖維化研究和診治指南(2014)推薦PMF患者在以下情況蘆可替尼治療：癥狀性脾臟腫大，影響生活質(zhì)量的PMF相關(guān)癥狀，PMF導(dǎo)致的肝臟腫大和門脈高壓�？梢�，蘆可替尼臨床地位漸已凸顯。

　　在美國(guó)獲準(zhǔn)上市后不到5年的Jakafi如今已成為名副其實(shí)的重磅炸彈級(jí)藥物。來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年Jakafi銷售額為10.11億美元，同比增長(zhǎng)59%。若磷酸蘆可替尼片在中國(guó)順利獲準(zhǔn)上市將有望解決國(guó)內(nèi)PMF患者無(wú)藥可用的局面，為PMF患者提供一種新的治療方案，預(yù)計(jì)可產(chǎn)生較大的社會(huì)效益。目前，尚未見國(guó)內(nèi)企業(yè)向CFDA提出有關(guān)磷酸蘆可替尼片的注冊(cè)申報(bào)。

　　3. 枸櫞酸托法替布片

　　銷售額：2015年銷售額為5.23億美元，同比增長(zhǎng)70%

　　關(guān)注度：國(guó)內(nèi)30多家企業(yè)提出注冊(cè)申請(qǐng)，至少20家已獲臨床批文

　　于2012年11月6日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的枸櫞酸托法替布片(商品名：Xeljanz)是由輝瑞開發(fā)的一種治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(RA)的首創(chuàng)藥物。

　　枸櫞酸托法替布是一種JAK3激酶抑制劑，其對(duì)JAK3的抑制強(qiáng)度是JAK1、JAK2的5～100倍。枸櫞酸托法替布片適用于對(duì)甲氨喋呤反應(yīng)不佳或不能耐受的中至重度活動(dòng)性RA成年患者;可用作單藥或與甲氨喋呤或其他非生物制品疾病修飾抗風(fēng)濕藥物(DMARDs)聯(lián)用治療RA。此外，美國(guó)FDA還于2016年2月23日批準(zhǔn)輝瑞的枸櫞酸托法替布緩釋片(商品名：Xeljanz)。其中，速釋片的規(guī)格為5mg，緩釋片的規(guī)格為11mg。

　　臨床試驗(yàn)證實(shí)，枸櫞酸托法替布片可改善RA的臨床癥狀和體征，減緩關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)損傷，改善機(jī)體功能，其主要不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、鼻咽炎、呼吸道感染等。枸櫞酸托法替布的問(wèn)世對(duì)治療RA具有劃時(shí)代的里程碑意義。

　　RA是一種以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)炎為特征的全身性自身免疫性疾病，若不經(jīng)正規(guī)治療，約有75%的患者將在3年內(nèi)出現(xiàn)殘疾。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)RA總患者人數(shù)已超過(guò)500萬(wàn)。GlobalData曾預(yù)計(jì)未來(lái)10年(2013-2023)全球RA市場(chǎng)將以2.1%的年復(fù)合增長(zhǎng)率增長(zhǎng)，到2023年將達(dá)193億美元。另有行業(yè)專家分析認(rèn)為，2022年前驅(qū)動(dòng)RA市場(chǎng)增長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)力為JAK抑制劑。來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年枸櫞酸托法替布片銷售額為5.23億美元，同比增長(zhǎng)70%。

　　據(jù)悉，國(guó)內(nèi)已有包括重慶醫(yī)工院、四川海思科、齊魯制藥、山東羅欣、浙江海正和四川科倫等在內(nèi)的30多家企業(yè)按照3.1類新藥向CFDA提出枸櫞酸托法替布片注冊(cè)申請(qǐng)，而且至少20家企業(yè)已獲臨床批文�？梢�，枸櫞酸托法替布片未來(lái)國(guó)內(nèi)市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)將異常激烈，其市場(chǎng)格局究竟如何值得期待。

　　4. 尼達(dá)尼布軟膠囊

　　銷售額：2015年Ofev銷售額為3.33億美元

　　關(guān)注度：已有包括正大天晴、四川科倫等多家其企業(yè)提出注冊(cè)申請(qǐng)

　　于2014年10月15日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的尼達(dá)尼布軟膠囊(商品名：Ofev)是由德國(guó)勃林格殷格翰開發(fā)的一種用于治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的藥物，上市規(guī)格有100mg 和150mg。在歐洲，2014年10月，EMEA批準(zhǔn)尼達(dá)尼布與多西紫杉醇合并用于化療后局部晚期、轉(zhuǎn)移性或局部復(fù)發(fā)性非小細(xì)胞肺癌成人患者，商品名為“Vargatef”。同年12月，歐洲EMEA還批準(zhǔn)尼達(dá)尼布用于治療IPF。

　　尼達(dá)尼布是一種三聯(lián)血管激酶抑制劑，其作用靶點(diǎn)有血小板源生長(zhǎng)因子(PDGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)和堿性纖維母細(xì)胞生長(zhǎng)因子(bFGF)。尼達(dá)尼布與上述各受體的ATP結(jié)合位點(diǎn)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，阻斷IPF病理機(jī)制中至關(guān)重要的成纖維細(xì)胞增殖、遷移和轉(zhuǎn)化的細(xì)胞內(nèi)信號(hào)。

　　除尼達(dá)尼布外，美國(guó)FDA還批準(zhǔn)了另一款可用于治療IPF的藥物為吡非尼酮(商品名：Esbriet)。來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年Ofev的銷售額為3.33億美元，而Esbriet則為5.85億美元。

　　吡非尼酮目前已實(shí)現(xiàn)國(guó)產(chǎn)化。盡管吡非尼酮的問(wèn)世已解決我國(guó)IPF患者的用藥可及性問(wèn)題，但尼達(dá)尼布的上市有望為我國(guó)IPE患者提供新的治療方案。據(jù)悉，國(guó)內(nèi)目前已有包括正大天晴、四川科倫和江蘇豪森等多家企業(yè)向CFDA提出有關(guān)本品的注冊(cè)申請(qǐng)。

　　5. 注射用阿扎胞苷

　　銷售額：2015年Vidaza的銷售額為7.60億美元，與2014年基本持平

　　關(guān)注度：與其他品種相比國(guó)內(nèi)關(guān)注度較低，但已有企業(yè)獲得臨床批文

　　于2004年5月19日獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的注射用阿扎胞苷(商品名：Vidaza)是獲批用于治療骨髓發(fā)育不良綜合征(MDS)的藥物，規(guī)格為100mg/瓶。Vidaza適用于難治性貧血(RA)、環(huán)形鐵粒幼細(xì)胞性難治性貧血(RARS)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多(RAEB)、難治性貧血伴原始細(xì)胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEB-T)和慢性粒-單核細(xì)胞白血病(CMMoL)。

　　阿扎胞苷是一種胞嘧啶核苷衍生物，參與DNA復(fù)制，通過(guò)對(duì)DNMT阻斷甲基化反應(yīng)的中間過(guò)程進(jìn)行抑制，從而抑制細(xì)胞的基因組DNA的甲基化狀態(tài)。阿扎胞苷的作用呈劑量依賴性：低濃度時(shí)通過(guò)降低細(xì)胞內(nèi)的DNMT可使基因甲基化程度降低;高濃度時(shí)參與DNA的復(fù)制或RNA的翻譯，從而產(chǎn)生細(xì)胞毒性作用。

　　阿扎胞苷的主要競(jìng)爭(zhēng)者是地西他濱，但有臨床研究數(shù)據(jù)顯示地西他濱不能提高M(jìn)DS患者的生存率。值得一提的是，2011年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南將阿扎胞苷作為中危-2及高危MDS治療的藥物。可見，阿扎胞苷治療MDS的臨床地位意義深遠(yuǎn)。期待阿扎胞苷盡快在國(guó)內(nèi)上市，以解決我國(guó)目前MDS治療不能滿足臨床需求的現(xiàn)狀。

　　來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年Vidaza的銷售額為7.60億美元，與2014年基本持平。在擬被納入優(yōu)先審評(píng)程序藥品注冊(cè)的6個(gè)產(chǎn)品中，與枸櫞酸托法替布片和瑞戈非尼片等產(chǎn)品相比，該產(chǎn)品國(guó)內(nèi)關(guān)注度略低。盡管如此，國(guó)內(nèi)目前已有南京圣和、南京華威和杭州容立等企業(yè)已獲臨床批文，本品國(guó)產(chǎn)化指日可待。

　　6. 維莫非尼片

　　銷售額：2015年全球銷售額為2.18億美元，同比增長(zhǎng)-14%

　　關(guān)注度：目前尚未見國(guó)內(nèi)企業(yè)提出有關(guān)本品的注冊(cè)申報(bào)

　　于2011年8月獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)的維莫非尼片(商品名：Zelboraf)是繼美國(guó)批準(zhǔn)Yervoy后的第二個(gè)用于治療黑色素瘤的藥物，上市規(guī)格為240mg。維莫非尼適用于具有BRAF V600E基因突變不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。

　　維莫非尼是一種選擇性BRAF V600E蛋白突變抑制劑，通過(guò)抑制BRAF，阻斷MAPK信號(hào)通路，抑制致癌基因活性，從而抑制惡性腫瘤細(xì)胞的增殖。臨床試驗(yàn)證實(shí)，與標(biāo)準(zhǔn)化療方案相比，維莫非尼可改善BRAF V600E基因突變型黑色素瘤患者、無(wú)進(jìn)展生存期和總生存率。然而，維莫非尼長(zhǎng)期療效并不理想，大部分患者用藥后復(fù)發(fā)，并發(fā)展成耐藥且致死的黑色素瘤。維莫非尼常見不良反應(yīng)有角化棘皮瘤和皮膚鱗狀細(xì)胞癌，其它不良反應(yīng)還有皮疹、光敏性增加、關(guān)節(jié)痛、脫發(fā)、疲勞以及心跳異常。

　　來(lái)自EvaluatePharma的數(shù)據(jù)顯示，2015年維莫非尼全球銷售額為2.18億美元，同比增長(zhǎng)-14%。2015年維莫非尼銷售額下滑的主要原因是受百時(shí)美施貴寶的Opdivo和默沙東的Keytruda競(jìng)爭(zhēng)影響。目前，尚未見國(guó)內(nèi)企業(yè)向CFDA提出有關(guān)維莫非尼片的注冊(cè)申報(bào)。

　　來(lái)源：醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報(bào)

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