2009類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高峰論壇(上)類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療策略

    在我國(guó)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的患病率為0.32%～0.36%，2006年第二次全國(guó)殘疾人抽樣調(diào)查結(jié)果顯示：關(guān)節(jié)病是目前我國(guó)肢體致殘的兩大主要原因之一。因?yàn)镽A患病率高、誤診誤治現(xiàn)象普遍，所以早期診斷RA、樹(shù)立正確的治療理念和規(guī)范RA治療顯得尤為重要。日前，由中美史克公司主辦的“2009類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎高峰論壇”在北京召開(kāi)。本次論壇由中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)候任主任委員、北京大學(xué)人民醫(yī)院風(fēng)濕免疫科主任栗占國(guó)教授主持，意大利日內(nèi)瓦大學(xué)Maurizio Cutolo教授、北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科趙巖教授分別介紹了類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展。編輯把該會(huì)議分成兩篇文章分別敘述。
    在會(huì)議中，Cutolo教授指出類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種病因尚不明確的以慢性侵蝕性關(guān)節(jié)病變?yōu)橹饕�表現(xiàn)的全身性自身免疫病，主要表現(xiàn)為周圍對(duì)稱性的多關(guān)節(jié)慢性非特異性炎癥，可伴有關(guān)節(jié)外的系統(tǒng)性損害，如心包炎、心肌炎、肺纖維化等。有研究表明，RA的發(fā)病可能與感染、遺傳和免疫機(jī)制紊亂等多種因素相關(guān)。一些微生物感染后可能通過(guò)改變滑膜細(xì)胞或淋巴細(xì)胞的基因表達(dá)而影響其功能，B細(xì)胞、T細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等共同參與了炎癥過(guò)程。
    因此就RA治療策略而言，臨床醫(yī)生需判斷患者是否需要抗炎治療，如果炎癥反應(yīng)較輕，那么單純選擇鎮(zhèn)痛治療即可；如果炎癥反應(yīng)較重，持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)，一般來(lái)說(shuō)首選非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療。
NSAIDs 擇優(yōu)而選

    非甾體類抗炎藥通過(guò)抑制環(huán)氧化酶（COX）活性，干擾花生四烯酸代謝，阻止其合成前列腺素（PGs）發(fā)揮作用。1991年人們提出了COX異構(gòu)體理論，即COX存在兩種不同的異構(gòu)體，結(jié)構(gòu)型（COX-1）和誘導(dǎo)型（COX-2）。COX-1為結(jié)構(gòu)酶，表達(dá)在大多數(shù)組織中（胃、腎、血小板和內(nèi)皮細(xì)胞）；COX-2為誘導(dǎo)酶，表達(dá)在滑膜細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞。（見(jiàn)圖1）

    根據(jù)COX-1和COX-2的選擇性，NSAIDs可分為三類：非選擇性COX抑制劑、COX-2選擇性抑制劑和COX-2特異性抑制劑。Cutolo教授指出，傳統(tǒng)的NSAIDs多屬于非選擇性COX抑制劑（如布洛芬、吲哚美辛、萘普生等），對(duì)COX-1和COX-2均有明顯的抑制作用，因此可有效緩解炎癥和疼痛，但增加糜爛性胃炎和胃腸道出血的風(fēng)險(xiǎn)；COX-2特異性抑制劑（如羅非昔布、塞來(lái)昔布）因在胃腸道分布較少，故可減少胃腸道不良反應(yīng)。但COX-2抑制劑的致命弱點(diǎn)是破壞了血小板合成的血栓素A2（TXA2）與血管內(nèi)皮細(xì)胞合成的前列環(huán)素（PGI2）之間的平衡。依據(jù)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)結(jié)果，推測(cè)COX-2抑制劑對(duì)心血管的影響主要包括：破壞血管內(nèi)皮在血栓形成過(guò)程中促栓-抗栓平衡，傾向于血栓形成；促進(jìn)鈉水潴留，導(dǎo)致水腫，加重心力衰竭和高血壓；抑制缺血性心臟病和心肌梗死患者COX-2上調(diào)增加血流量的保護(hù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致梗死面積增大，梗死區(qū)的室壁變薄，易發(fā)生心臟破裂。

    那么如何選擇NSAIDs藥物呢？Cutolo教授認(rèn)為這需要權(quán)衡療效和風(fēng)險(xiǎn)后合理用藥，他分析了不同種類NSAIDs藥物的療效和風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)比較COX-2抑制劑羅非昔布（25 mg）和傳統(tǒng)NSAIDs藥物布洛芬（800 mg）抗炎作用的研究顯示，兩者在緩解晨僵、夜間痛方面療效相當(dāng)，6周后兩者的抗炎作用比較也無(wú)顯著性差異。藥代動(dòng)力學(xué)研究表明，藥物的半衰期越長(zhǎng)，其不良反應(yīng)相對(duì)較多。與其他NSAIDs藥物相比，布洛芬達(dá)到血藥峰濃度的時(shí)間為0.75~1.5 h，但半衰期只有2 h，因此其發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)較小。F Richy等關(guān)于NSAIDs藥物所致胃腸道風(fēng)險(xiǎn)的研究顯示，對(duì)于需要長(zhǎng)期服用NSAIDs藥物治療的患者應(yīng)進(jìn)行個(gè)體化評(píng)估。在萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康、替諾西康、美洛昔康和布洛芬等非選擇性NSAIDs中，布洛芬發(fā)生胃腸道副作用的風(fēng)險(xiǎn)最低。Cutolo教授進(jìn)一步指出，NSAIDs藥物發(fā)生胃腸道的風(fēng)險(xiǎn)還與患者是否感染幽門螺桿菌（Hp）相關(guān)。有研究顯示Hp感染的患者發(fā)生胃腸道不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高。

 

    談到NSAIDs藥物的心血管風(fēng)險(xiǎn)，Cutolo教授認(rèn)為“NSAIDs的心血管風(fēng)險(xiǎn)主要與療程相關(guān)”。2004年羅非昔布從全球撤市引起了人們對(duì)NSAIDs對(duì)心血管系統(tǒng)影響的關(guān)注。一項(xiàng)為期3年，納入2600例結(jié)腸息肉而無(wú)任何心血管疾病的患者預(yù)防性服用羅非昔布25mg/d的觀察發(fā)現(xiàn)，療程超過(guò)18個(gè)月后，羅非昔布組心肌梗死或腦卒中的發(fā)生率明顯高于對(duì)照組（3.5% vs. 1.5%）。因此，對(duì)于有心血管風(fēng)險(xiǎn)或有慢性炎癥需長(zhǎng)期治療的患者，要特別注意其心臟功能。

靶向治療 鋒芒正露
    最近十年，RA的治療發(fā)生了巨大變化，靶向治療是RA治療領(lǐng)域的最新進(jìn)展，包括病情緩解抗風(fēng)濕藥物（Disease Modifying Anti-Rheumatism Drugs,DMARDs）和生物制劑，都是從不同的靶點(diǎn)抑制RA的炎癥反應(yīng)。Cutolo教授重點(diǎn)介紹了DMARDs藥物的應(yīng)用。他指出，無(wú)論是美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（ACR）還是歐洲風(fēng)濕病學(xué)會(huì)（EULAR）都強(qiáng)調(diào)DMARDs的重要性，主張?jiān)缙谑褂肈MARDs以延緩或阻止RA，減少或防止致殘。甲氨喋呤為ACR推薦的首選DMARDs。此外，他還介紹了抗增殖藥物來(lái)氟米特的作用機(jī)制。他援引ACR指南指出，來(lái)氟米特的療效與甲氨喋呤接近，兩藥聯(lián)合可以有更好的療效，需要注意監(jiān)測(cè)患者的肝功能。Cutolo教授強(qiáng)調(diào)糖皮質(zhì)激素在RA治療中仍有重要意義，由于RA呈現(xiàn)晝夜規(guī)律性，他認(rèn)為低劑量糖皮質(zhì)激素的給藥時(shí)間應(yīng)適應(yīng)RA炎癥過(guò)程的生物節(jié)律，以利于保證較好的療效。

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