2009類風濕關節炎高峰論壇(上)類風濕關節炎治療策略

    在我國，類風濕關節炎（RA）的患病率為0.32%～0.36%，2006年第二次全國殘疾人抽樣調查結果顯示：關節病是目前我國肢體致殘的兩大主要原因之一。因為RA患病率高、誤診誤治現象普遍，所以早期診斷RA、樹立正確的治療理念和規范RA治療顯得尤為重要。日前，由中美史克公司主辦的“2009類風濕關節炎高峰論壇”在北京召開。本次論壇由中華醫學會風濕病學分會候任主任委員、北京大學人民醫院風濕免疫科主任栗占國教授主持，意大利日內瓦大學Maurizio Cutolo教授、北京協和醫院風濕免疫科趙巖教授分別介紹了類風濕關節炎治療領域的最新進展。編輯把該會議分成兩篇文章分別敘述。
    在會議中，Cutolo教授指出類風濕關節炎是一種病因尚不明確的以慢性侵蝕性關節病變為主要表現的全身性自身免疫病，主要表現為周圍對稱性的多關節慢性非特異性炎癥，可伴有關節外的系統性損害，如心包炎、心肌炎、肺纖維化等。有研究表明，RA的發病可能與感染、遺傳和免疫機制紊亂等多種因素相關。一些微生物感染后可能通過改變滑膜細胞或淋巴細胞的基因表達而影響其功能，B細胞、T細胞和巨噬細胞等共同參與了炎癥過程。
    因此就RA治療策略而言，臨床醫生需判斷患者是否需要抗炎治療，如果炎癥反應較輕，那么單純選擇鎮痛治療即可；如果炎癥反應較重，持續時間較長，一般來說首選非甾體類抗炎藥（NSAIDs）治療。
NSAIDs 擇優而選

    非甾體類抗炎藥通過抑制環氧化酶（COX）活性，干擾花生四烯酸代謝，阻止其合成前列腺素（PGs）發揮作用。1991年人們提出了COX異構體理論，即COX存在兩種不同的異構體，結構型（COX-1）和誘導型（COX-2）。COX-1為結構酶，表達在大多數組織中（胃、腎、血小板和內皮細胞）；COX-2為誘導酶，表達在滑膜細胞、巨噬細胞和內皮細胞。（見圖1）

    根據COX-1和COX-2的選擇性，NSAIDs可分為三類：非選擇性COX抑制劑、COX-2選擇性抑制劑和COX-2特異性抑制劑。Cutolo教授指出，傳統的NSAIDs多屬于非選擇性COX抑制劑（如布洛芬、吲哚美辛、萘普生等），對COX-1和COX-2均有明顯的抑制作用，因此可有效緩解炎癥和疼痛，但增加糜爛性胃炎和胃腸道出血的風險；COX-2特異性抑制劑（如羅非昔布、塞來昔布）因在胃腸道分布較少，故可減少胃腸道不良反應。但COX-2抑制劑的致命弱點是破壞了血小板合成的血栓素A2（TXA2）與血管內皮細胞合成的前列環素（PGI2）之間的平衡。依據動物實驗和臨床試驗結果，推測COX-2抑制劑對心血管的影響主要包括：破壞血管內皮在血栓形成過程中促栓-抗栓平衡，傾向于血栓形成；促進鈉水潴留，導致水腫，加重心力衰竭和高血壓；抑制缺血性心臟病和心肌梗死患者COX-2上調增加血流量的保護作用，進而導致梗死面積增大，梗死區的室壁變薄，易發生心臟破裂。

    那么如何選擇NSAIDs藥物呢？Cutolo教授認為這需要權衡療效和風險后合理用藥，他分析了不同種類NSAIDs藥物的療效和風險。一項比較COX-2抑制劑羅非昔布（25 mg）和傳統NSAIDs藥物布洛芬（800 mg）抗炎作用的研究顯示，兩者在緩解晨僵、夜間痛方面療效相當，6周后兩者的抗炎作用比較也無顯著性差異。藥代動力學研究表明，藥物的半衰期越長，其不良反應相對較多。與其他NSAIDs藥物相比，布洛芬達到血藥峰濃度的時間為0.75~1.5 h，但半衰期只有2 h，因此其發生不良反應的風險較小。F Richy等關于NSAIDs藥物所致胃腸道風險的研究顯示，對于需要長期服用NSAIDs藥物治療的患者應進行個體化評估。在萘普生、雙氯芬酸、吡羅昔康、替諾西康、美洛昔康和布洛芬等非選擇性NSAIDs中，布洛芬發生胃腸道副作用的風險最低。Cutolo教授進一步指出，NSAIDs藥物發生胃腸道的風險還與患者是否感染幽門螺桿菌（Hp）相關。有研究顯示Hp感染的患者發生胃腸道不良反應的風險高。

 

    談到NSAIDs藥物的心血管風險，Cutolo教授認為“NSAIDs的心血管風險主要與療程相關”。2004年羅非昔布從全球撤市引起了人們對NSAIDs對心血管系統影響的關注。一項為期3年，納入2600例結腸息肉而無任何心血管疾病的患者預防性服用羅非昔布25mg/d的觀察發現，療程超過18個月后，羅非昔布組心肌梗死或腦卒中的發生率明顯高于對照組（3.5% vs. 1.5%）。因此，對于有心血管風險或有慢性炎癥需長期治療的患者，要特別注意其心臟功能。

靶向治療 鋒芒正露
    最近十年，RA的治療發生了巨大變化，靶向治療是RA治療領域的最新進展，包括病情緩解抗風濕藥物（Disease Modifying Anti-Rheumatism Drugs,DMARDs）和生物制劑，都是從不同的靶點抑制RA的炎癥反應。Cutolo教授重點介紹了DMARDs藥物的應用。他指出，無論是美國風濕病學會（ACR）還是歐洲風濕病學會（EULAR）都強調DMARDs的重要性，主張早期使用DMARDs以延緩或阻止RA，減少或防止致殘。甲氨喋呤為ACR推薦的首選DMARDs。此外，他還介紹了抗增殖藥物來氟米特的作用機制。他援引ACR指南指出，來氟米特的療效與甲氨喋呤接近，兩藥聯合可以有更好的療效，需要注意監測患者的肝功能。Cutolo教授強調糖皮質激素在RA治療中仍有重要意義，由于RA呈現晝夜規律性，他認為低劑量糖皮質激素的給藥時間應適應RA炎癥過程的生物節律，以利于保證較好的療效。

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