類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎藥物治療新進(jìn)展

      類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）是一種常見的自身免疫性疾病，致殘率高而缺乏特效治療。國外用5D描述類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，即：死亡（death）、殘疾（disability）、痛苦（discomfort）、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)（dollar costs）和藥物毒副反應(yīng)（drug toxicity）。RA的治療應(yīng)遵循規(guī)范化治療的原則，即早診斷、早治療（發(fā)病3個(gè)月內(nèi)）、聯(lián)合用藥及個(gè)體化方案。近年來，隨著對RA發(fā)病機(jī)制認(rèn)識的深入以及分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，RA的治療有了長足進(jìn)步。中日友好醫(yī)院風(fēng)濕免疫科專家將對近年來類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域出現(xiàn)的治療新進(jìn)展進(jìn)行概述。

 

 

     萊氟米特(愛若華，Leflunomide，LEF)是美國FDA1998年批準(zhǔn)用于治療RA的一種新型免疫抑制劑，最早曾被用于器官移植排斥治療。研究表明，LEF能抑制淋巴細(xì)胞二氫乳清酸脫氫酶活性，干擾嘧啶的合成。由于LEF對脾臟中B淋巴細(xì)胞增殖呈劑量依賴性抑制作用，可使已活化的B淋巴細(xì)胞終止于G1期，因此可以抑制B細(xì)胞產(chǎn)生IgG和IgM。臨床資料顯示，LEF還可減少炎癥局部巨噬細(xì)胞的數(shù)量，抑制和RA發(fā)病至關(guān)重要的TNF和IL-1的產(chǎn)生，并減少基質(zhì)金屬蛋白酶1(MMP-1)的表達(dá)。LEF還可以抑制外周血單個(gè)核細(xì)胞(PBMC)的跨血管內(nèi)皮細(xì)胞游走，從而發(fā)揮其抗炎作用。

 

    LEF在治療RA的臨床試驗(yàn)中的副反應(yīng)是比較輕微的，而且嚴(yán)重的不良反應(yīng)少見。主要不良反應(yīng)有：皮疹、乏力、一過性轉(zhuǎn)氨酶升高和白細(xì)胞下降，可逆性脫發(fā)、胃腸道反應(yīng)等。這些副反應(yīng)在繼續(xù)服藥過程中大多會逐漸減輕或消失；部分患者可在減小劑量或中斷一定時(shí)間后繼續(xù)服用的過程中，逐漸減輕或消失。長期使用MTX會導(dǎo)致淋巴瘤等惡性腫瘤的發(fā)生率升高，但根據(jù)目前已有的動物實(shí)驗(yàn)及臨床資料，還沒有LEF致腫瘤發(fā)生率增高的報(bào)道。

 

 

1.腫瘤壞死因子抗體(TNF)

TNF是類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的主要炎性細(xì)胞因子，由激活的單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞釋放。TNF結(jié)合2種受體：TNFⅠ型受體和TNFⅡ型受體。許多類型的細(xì)胞均有這些受體的表達(dá)，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的滑液中有高濃度的TNF，往往伴骨侵蝕。現(xiàn)已有3種TNF阻斷藥應(yīng)用于臨床，即：依那西普單抗（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）和阿達(dá)木單抗(adalimumab)。TNF抑制劑的主要不良反應(yīng)有注射部位反應(yīng)、感染、腫瘤、淋巴增殖性疾病、神經(jīng)脫髓鞘病變以及狼瘡樣綜合征。

已有研究證實(shí)，上述三種TNF抑制劑均可減輕RA關(guān)節(jié)癥狀，減少臨床活動性和降低類風(fēng)濕因子及抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體(抗CCP)的滴度，并可延緩關(guān)節(jié)的放射學(xué)進(jìn)展。這三種藥物治療RA的總有效率為65%。

 

2.IL-1拮抗劑

   白介素-1(IL-1)產(chǎn)生于單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和滑膜面的某些特異細(xì)胞，具有促炎作用。人體存在天然白介素-1受體阻滯劑，缺少此阻滯劑就會出現(xiàn)RA癥狀。

Anakinra是被美國FDA批準(zhǔn)用于RA治療的一種人重組IL-1拮抗劑。因其半衰期短(僅6h)，每日給藥比每周1或3次更有效。Anakinra主要由腎排泄，中度腎功能降低時(shí)排泄減半，重度時(shí)減少75%，這類患者需調(diào)節(jié)劑量和延長用藥時(shí)間，血藥濃度過高時(shí)血透和腹膜透析不能降低藥量。放射學(xué)研究顯示，使用Anakinra可減緩關(guān)節(jié)損害程度，治療48周后ACR50達(dá)18%，ACR70達(dá)3%。

Anakirnra最大的不良反應(yīng)是約有50%~80%的患者注射部位出現(xiàn)皮膚刺激癥狀，多數(shù)患者反應(yīng)較輕且數(shù)周內(nèi)即可緩解；少數(shù)患者反應(yīng)較重，出現(xiàn)發(fā)癢、腫脹、疼痛等；此外約2.1%引發(fā)細(xì)菌感染。

    在不能耐受MTX、來氟米特和其他TNF抑制劑時(shí)或療效不好時(shí)，Anakinra可能是一種有效的治療藥物，但有感染癥狀者禁用，慢性復(fù)發(fā)性感染患者慎用，用藥中出現(xiàn)感染應(yīng)立即停藥；一些患者會出現(xiàn)中性粒細(xì)胞及血小板減少，因此使用中應(yīng)監(jiān)測血象；可與MTX聯(lián)用，但兩藥均降低白細(xì)胞數(shù)量，需引起重視，與其他TNF阻滯劑聯(lián)用會增加感染的危險(xiǎn)性，應(yīng)避免。

最近有研究顯示,Anakinra可能對幼年RA、成人Still病、SLE等有效。

 

3.D20單克隆抗體

    利妥昔單抗(Rituximab, RTX)是一種基因工程嵌合型抗CD20單克隆抗體。隨著RA發(fā)病機(jī)制研究的不斷深入，B淋巴細(xì)胞的作用日益受到關(guān)注。通過RTX對患者體內(nèi)B淋巴細(xì)胞進(jìn)行暫時(shí)清除，來治療難治性RA取得明顯療效。RTX治療一般都采取靜脈輸注的方式給藥，雖然減慢輸液速度或暫時(shí)中斷輸液可以減輕不良反應(yīng)的發(fā)生程度，但初次輸液反應(yīng)發(fā)生率仍較高，可視情況加用抗過敏治療。

 

4.共刺激分子CTLA-4

    細(xì)胞毒T淋巴細(xì)胞抗原-4(CTLA-4)是免疫應(yīng)答反應(yīng)起始階段T細(xì)胞活化的重要共同活化分子，可以抑制T細(xì)胞功能，使T細(xì)胞不能被激活，從而抑制免疫反應(yīng)的發(fā)生。在多種風(fēng)濕病中都發(fā)現(xiàn)有CTLA-4等位基因異常和蛋白表達(dá)異常。活化的T細(xì)胞在RA的發(fā)病中起重要作用，因此抑制T細(xì)胞的功能從理論上講可以抑制炎癥、控制疾病的進(jìn)展。

在多種動物模型中進(jìn)行的臨床前研究表明，CTLA4Ig可以有效治療一些自身免疫性疾病和抗排異作用。美國FDA已在2005年12月批準(zhǔn)Abatacept應(yīng)用于治療RA。Abatacept

+ MTX對單用MTX無效的RA患者具有一定的療效，而且是安全的；同時(shí)也提示小劑量Abatacept的療效差，在治療RA中應(yīng)該使用較大劑量。Abatacept對那些對抗TNF單克隆抗體治療無效的患者仍然有效。因此可以預(yù)言，它將會在風(fēng)濕性疾病的治療中占有一席之地。由于對其認(rèn)識時(shí)間較短，目前的臨床研究還僅限于RA。

 

造血干細(xì)胞移植（HSCT）

    多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，自體干細(xì)胞移植治療可使多數(shù)RA獲得緩解，達(dá)到ACR50標(biāo)準(zhǔn)。盡管它并不能治愈RA, 但復(fù)發(fā)后應(yīng)用移植前無效的DMARDs即可再次緩解。因此對于傳統(tǒng)治療方法，甚至最新的以TNF-α拮抗劑為代表的生物治療都無反應(yīng)，病情持續(xù)進(jìn)展的難治性RA來說，造血干細(xì)胞移植（HSCT）仍不失為一種很有希望的治療措施。

    目前認(rèn)為，HSCT誘導(dǎo)RA緩解的機(jī)理包括以下幾個(gè)方面：（1）RA的發(fā)病需要多種及多亞群的淋巴細(xì)胞參與抗原的遞呈、識別和反應(yīng)，而預(yù)處理方案的應(yīng)用使這些細(xì)胞功能發(fā)生障礙，甚至凋亡, 即摧毀了自我攻擊性淋巴細(xì)胞克隆，從而抑制了炎癥反應(yīng)，起到使疾病短期緩解的作用；（2）通過祛除移植物中的淋巴細(xì)胞，盡可能減少移植物中異常的淋巴細(xì)胞克隆，最大限度地減低T細(xì)胞激活所造成的異常免疫功能狀態(tài)，降低復(fù)發(fā)的可能；（3）HSCT后免疫重建是疾病長期緩解的基礎(chǔ)。免疫重建一般發(fā)生于移植后半年，主要為細(xì)胞免疫的重建，淋巴細(xì)胞各亞群的重建不同步，B淋巴細(xì)胞約于移植后6~12個(gè)月恢復(fù)，而T淋巴細(xì)胞需1~2年才能恢復(fù)正常，如CD4/CD8淋巴細(xì)胞比例倒置可持續(xù)至移植后2年。在免疫重建過程中，患者的免疫調(diào)節(jié)可能達(dá)到新的平衡或產(chǎn)生免疫耐受，即對自身抗原決定無反應(yīng)性和/或反應(yīng)程度的下降，使RA得以控制甚至治愈。RA患者在接受HSCT后,已破壞的關(guān)節(jié)在免疫重建中提供新的抗原,能通過負(fù)選擇而產(chǎn)生免疫耐受。但由于RA的病因并不是單因素的，骨髓的微環(huán)境及生存的環(huán)境未改變,

    RA仍有復(fù)發(fā)的可能，HSCT后病情的復(fù)發(fā)可能還有以下原因：自身攻擊的淋巴細(xì)胞克隆繼續(xù)存活；自身反應(yīng)的淋巴細(xì)胞克隆再回輸；患者原有自身抗原的持續(xù)刺激等。這些問題的解決尚有待于更深更廣的研究。

 

免疫凈化

 

    主要用于DMARDs治療效果不佳的患者，目前國內(nèi)開展的免疫凈化有免疫吸附和雙膜血漿過濾。血漿凈化通過去除有害抗體和循環(huán)免疫復(fù)合物發(fā)揮療效，它對難治性RA療效肯定。但是，必須配合有效的DMARDs聯(lián)合治療，才能達(dá)到病情長期緩解的目的。

雙膜過濾的原理是：病人血液通過第一層膜時(shí)，有形成分和血漿分離，然后使血漿通過第二層膜，將大分子物質(zhì)（主要是免疫球蛋白和免疫復(fù)合物）與其余血漿分離，最后棄去大分子物質(zhì)，將其余血漿和有形成分回輸給病人。

    免疫吸附方法是讓病人血液通過一個(gè)掛有葡萄球菌蛋白A（SpA）的層析柱。

SpA是大部分金黃色葡萄球菌細(xì)胞壁中都有的一種蛋白質(zhì)成分，1分子SpA可以和多個(gè)IgG分子結(jié)合，提示它含有多個(gè)類似的結(jié)構(gòu)。現(xiàn)在已經(jīng)能夠應(yīng)用基因工程的辦法生產(chǎn)SpA。SPA免疫吸附治療除此以外，似乎還通過其他多種機(jī)制發(fā)揮療效，而且在不同的疾病各有側(cè)重。SPA治療RA效果顯著，不良事件發(fā)生少。

 

 

RA的治療歷來都是風(fēng)濕病學(xué)界最關(guān)注的課題之一，目前所采用的治療藥物以非特異的免疫抑制劑為主。由于缺乏選擇性，長期使用這些藥物后，患者患感染性疾病和腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)顯著增加;此外，傳統(tǒng)抗風(fēng)濕病藥物的另一個(gè)重要問題是對相當(dāng)一部分患者療效不佳，不能阻止病情的進(jìn)展。近年來基礎(chǔ)免疫學(xué)研究進(jìn)展使得精確抑制異常免疫反應(yīng)的某個(gè)環(huán)節(jié)成為可能，生物制劑治療風(fēng)濕病也成為近十年來風(fēng)濕病治療最重要的進(jìn)展之一。但免疫反應(yīng)本身是一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)用生物制劑后會對免疫系統(tǒng)的整體產(chǎn)生復(fù)雜的影響，因此會出現(xiàn)一些傳統(tǒng)免疫抑制劑沒有的新問題，有待進(jìn)一步的研究。