白塞病

  　白塞病（Bechet’s disease, BD）是一種慢性血管炎癥性疾病，主要臨床表現為復發性口腔潰瘍、生殖器潰瘍、眼炎及皮膚損害，也可累及血管、神經系統，消化道、關節、肺、腎、附睪等器官，為一系統性疾病。大部分患者預后良好，眼、中樞神經及大血管受累者預后不佳。EB病毒、單純皰疹病毒、鏈球菌、結核菌感染，以及免疫遺傳因素（HLA-B51）可能與本病發病有關。約半數患者抗人口腔粘膜抗體陽性及循環免疫復合物存在。患者外周血淋巴細胞亞群比例失調，CD4+/CD8+比例倒置，CD45RA+細胞缺乏，淋巴細胞自分泌TNF-α、IL-6、IL-8以及IL-1β可溶性IL-2受體增加，均表明本病有自體免疫和細胞免疫異常。與其他血管炎疾病不同，它累及全身各大、中、小血管，其中以靜脈受累最多。組織病理學改變是血管周圍淋巴單核細胞浸潤，血管壁可有IgG、IgM和C3沉積，大靜脈血栓形成，大動脈由于變性、壞死而形成的血管瘤。血管炎有滲出和增生兩種病變，滲出性改變為血管腔出血，管壁水腫，內皮細胞腫脹，纖維蛋白沉積等，增生性病變是內皮細胞和外膜細胞增生，管壁增厚，有時有肉芽腫形成。

本病在東亞、中東和地中海地區發病率較高，被稱為絲綢之路病。我國發病率無確切資料，任何年齡均可患病，發病高峰年齡為16~40歲。我國以女性居多，男性患者血管、神經系統及眼受累較女性多且病情重。   

 

本病全身各系統均可受累，但多種臨床表現較少同時出現，有時須經歷數年甚至更長的時間才相繼出現。

1、口腔潰瘍  

幾乎所有的患者均有類似口瘡性口炎的復發性、疼痛性口腔潰瘍（Aphthous ulceration，阿弗他潰瘍），多數患者以此征為首發癥狀。潰瘍可以發生在口腔的任何部位，多位于舌緣、頰、唇、軟腭、咽、扁桃體等處。可為單發，也可成批出現，米粒或黃豆大小，圓形或橢圓形，邊緣清楚，深淺不一，底部有黃色覆蓋物，周圍為一邊緣清晰的紅暈伴有疼痛。約1~2周可自行消退不留疤痕。重癥者潰瘍深大愈合慢，偶可遺有疤痕。復發性口腔潰瘍為本病的最基本必備癥狀。

2、生殖器潰瘍

    約75%患者出現生殖器潰瘍，病變與口腔潰瘍基本相似。但出現次數少。潰瘍深大，疼痛劇、愈合慢。受累部位為外陰、陰道、肛周、宮頸、陰囊、陰莖等處。陰道潰瘍可無疼痛僅有分泌物增多。有患者可因潰瘍深而致大出血或陰囊靜脈壁壞死破裂出血。

3、眼炎

    約50%左右的病人受累。眼炎可以在起病后數月甚至幾年后出現。眼部病變表現為視物模糊，視力減退，眼球充血，眼球痛，畏光流淚，異物感，飛蚊癥和頭痛等。通常表現為慢性、復發性、進行性病程，  雙眼均可累及，眼受累致盲率可達25%，是本癥致殘的主要原因。最常見的眼部病變為色素膜炎（uveitis）。眼球其余各組織均可受累。角膜炎、皰疹性結膜炎、鞏膜炎、脈絡膜炎、視網膜炎、視神經乳頭炎、壞死性視網膜血管炎、眼底出血等。前房積膿是色素膜炎的最嚴重形式。色素膜炎及視網膜血管炎為眼損害的特征性表現。此外可有晶狀體出血或萎縮、青光眼、視網膜脫落。單獨視盤水腫提示腦靜脈血栓、顱內病變可導致視野缺損。

4、皮膚病變

   皮損發病率高，可達80%，表現多種多樣，有結節性紅斑、皰疹、丘疹、痤瘡樣皮疹，多形紅斑、環行紅斑、壞死性結核疹樣損害、大皰性壞死性血管炎、Sweet病樣皮損、膿皮病等。一個患者可有一種以上的皮損。而特別有診斷價值的體征是結節紅斑樣皮損和對微小創傷（針刺）后的炎癥反應。

5、關節損害

   25-60%的患者有關節癥狀。表現為相對輕微的局限性、非對稱性關節炎。主要累及膝關節和其他大關節。本病有時在HLA-B27陽性病人中可累及骶髂關節，與強直性脊柱炎表現相似。

6、神經系統損害

    又稱神經白塞病（neuro-Bechet’s disease），發病率約為5%~50%。常于病后數月至數年出現，少數（5%）可為首發癥狀。臨床表現依受累部位不同而各異。中樞神經系統受累較多見，可有頭痛、頭暈，Horner綜合征、假性球麻痹、呼吸障礙、癲癇、共濟失調、無菌性腦膜炎，視乳頭水腫，偏癱、失語、 不同程度截癱、尿失禁、雙下肢無力，感覺障礙、意識障礙、精神異常等。 周圍神經受累較少見，約為中樞病變的10%，表現較輕，僅有四肢麻木無力，周圍型感覺障礙等。此外，當出現非腦膜炎型的頭痛，嘔吐，顱壓增高的表現時，應考慮到有腦血栓的形成。

神經系統損害亦有發作與緩解交替的傾向，可同時有多部位受累，神經系統受累者多數預后不佳，尤其是腦干和脊髓病損是本病致殘及死亡的主要原因之一。

7、消化道損害

   又稱腸白塞病（intestinal Bechet’s disease）。發病率為10%~50%。從口腔到肛門的全消化道均可受累，潰瘍可為單發或多發，深淺不一，可見于食道下端、胃部、回腸遠端、回盲部、升結腸，但以回盲部多見。臨床可表現為上腹飽脹、噯氣、吞咽困難、中下腹脹滿、隱痛、陣發性絞痛、腹瀉、黑便、便秘等。嚴重者可有潰瘍穿孔，甚至可因大出血等并發癥而死亡。腸白塞病應注意與炎性腸病及NSAIDs所致粘膜病變相鑒別，右下腹疼痛應注意與闌尾炎相鑒別，臨床上常常有因手術后傷口不愈合的病例。

8、血管損害

    本病的基本病變為血管炎，全身大小血管均可累及，約10%~20%患者合并大中血管炎，是致死致殘的主要原因。動脈系統被累及時，動脈壁的彈力纖維破壞及動脈管壁內膜纖維增生，造成動脈狹窄、擴張或產生動脈瘤，臨床出現相應表現，可有頭暈、頭痛、暈厥、無脈。主動脈弓及其分支上的動脈瘤有高度破裂的危險性。靜脈系統較動脈系統受累多見。25%左右患者發生表淺或深部的遷移性血栓性靜脈炎及靜脈血栓形成，造成狹窄與栓塞。下腔靜脈及下肢靜脈受累較多。可出現Budd-Chiari綜合征、腹水、下肢浮腫。上腔靜脈梗阻可有頜面、頸部腫脹、上肢靜脈壓升高。淺表靜脈炎可引起遠端肢體的結節。

9、肺部損害

    肺部損害發生率較低，約5%~10%，但大多病情嚴重。肺血管受累時可有肺動脈瘤形成，瘤體破裂時可形成肺血管-支氣管瘺，致肺內出血；肺靜脈血栓形成可致肺梗塞；肺泡毛細血管周圍炎可使內皮增生纖維化影響換氣功能。肺受累時患者有咳嗽、咯血、胸痛、呼吸困難等。大量咳血可致死亡。

10、其他

   腎臟損害較少見，可有間歇性或持續性蛋白尿或血尿，腎性高血壓，腎病理檢查可有IgA腎小球系膜增殖性病變或淀粉樣變。

心臟受累較少。可有心肌梗塞、瓣膜病變、傳導系統受累、心包炎等。心腔內可有附壁血栓形成，少數病人心臟呈擴心樣改變、縮窄性心包炎樣表現，心臟病變與局部血管炎有關。

附睪炎發生率約為4%~10%，較具特異性。急性起病，表現為單或雙側附睪腫大疼痛和壓痛，1~2周可緩解，易復發。

妊娠期可使多數病人病情加重。也有眼色素膜炎緩解的報道。可有胎兒宮內發育遲緩，產后病情大多加重。近10%的病人出現纖維肌痛綜合征樣表現，女性多見。 

1、臨床表現

  病程中有醫生觀察和記錄到的復發性口腔潰瘍、眼炎、生殖器潰瘍以及特征性皮膚損害，另外出現大血管或神經系統損害高度提示BD的診斷。

2、實驗室檢查

  本病無特異性實驗室異常。活動期可有血沉增快、C反應蛋白升高；部分患者冷球蛋白陽性。血小板凝集功能增強。HLA-B51陽性率57％~88％ ，與眼、消化道病變相關。

3、特殊檢查

   神經白塞病常有腦脊液壓力增高，白細胞數輕度升高。腦CT及磁共振（MRI）檢查對腦、腦干及脊髓病變有一定幫助，急性期MRI的檢查敏感性高達96.5%，可以發現在腦干、腦室旁白質和基底節處的增高信號。慢性期行MRI檢查應注意與多發性硬化相鑒別。MRI可用于神經白塞病診斷及治療效果隨訪觀察。

胃腸鋇劑造影及內窺鏡檢查、血管造影、彩色Doppler有助診斷病變部位及范圍。

肺X線片可表現為單或雙側大小不一的彌漫性滲出或圓形結節狀陰影，肺栓塞時可表現為肺門周圍的密度增高的模糊影。高分辨的CT或肺血管造影、同位素肺通氣/灌注掃描等均有助于肺部病變診斷。

4、針刺反應試驗（Pathergy test）

用20號無菌針頭在前臂屈面中部垂直刺入約0.5cm沿縱向稍作捻轉后退出，24~48小時后局部出現直徑>2mm的毛囊炎樣小紅點或膿皰疹樣改變為陽性。此試驗特異性較高且與疾病活動性相關。靜脈穿刺或皮膚創傷后出現的類似皮損具有同等價值。

5、診斷標準

   本病無特異性血清學及病理學特點，診斷主要根據臨床癥狀，故應注意詳盡的病史采集及典型的臨床表現。為便于本病的診斷，國際白塞病研究組于1989年制定了白塞病國際分類標準，見表1。

表1  白塞病國際分類標準

 

1、反復口腔潰瘍：1年內反復發作3次。有醫生觀察到或有患者訴說有阿弗他潰瘍。

2、反復外陰潰瘍：有醫生觀察到或有患者訴說外陰部有阿弗他潰瘍或疤痕。

3、眼病變：前和（或）后色素膜炎、裂隙燈檢查時玻璃體內有細胞出現或由眼科醫生觀察到視網膜血管炎。

4、皮膚病變：由醫生觀察到或患者訴說的結節性紅斑、假性毛囊炎或丘疹性膿皰；或未服用糖皮質激素的青春期后患者出現痤瘡樣結節。

5、針刺試驗陽性：試驗后24－48小時由醫生看結果。

有反復口腔潰瘍并有其他4項中2項以上者，可診斷為本病，但需除外其他疾病。

其他與本病密切相關并有利于診斷的癥狀有：關節痛或關節炎、皮下栓塞性靜脈炎、深部靜脈栓塞、動脈栓塞和（或）動脈瘤、中樞神經病變、消化道潰瘍、附睪炎和家族史。

 

應用標準時注意： 國際研究組的標準并不能取代對個別患者的臨床判斷；對血管及神經系統病變的關注應成為進行疾病評價的一部分；患者的多種表現可以在幾年內陸續出現，應有醫生的記錄作為診斷依據。

6、鑒別診斷

本病以某一系統癥狀為突出表現者易誤診為其他疾病。以關節癥狀為主要表現者，應注意與類風濕關節炎、賴特（Reiter）綜合征、強直性脊柱炎相鑒別；皮膚粘膜損害應與多形紅斑、結節紅斑、梅毒、Sweet病、Stevens-Johnson綜合征、尋常性痤瘡、單純皰疹感染、熱帶口瘡（Sprue）、系統性紅斑狼瘡、周期性粒細胞減少、AIDS病相鑒別；胃腸道受累應與局限性腸炎（Crohn病）和潰瘍性結腸炎相鑒別。神經系統損害與感染性、變態反應性腦脊髓膜炎、腦脊髓腫瘤、多發性硬化、精神病相鑒別；附睪炎與附睪結核相鑒別。

 

本病目前尚無公認的有效根治辦法。多種藥物均有效，但停藥后大多易復發。治療的目的在于控制現有癥狀，防治重要臟器損害，減緩疾病進展。

1、一般治療

     急性活動期，應臥床休息。發作間歇期應注意預防復發。如控制口、咽部感染、避免進刺激性食物。伴感染者可行相應的治療。

2、局部治療

口腔潰瘍可局部用糖皮質激素膏、冰硼散、錫類散等，生殖器潰瘍用1：5000高錳酸鉀清洗后加用抗生素軟膏；眼結、角膜炎可應用皮質激素眼膏或滴眼液，眼色素膜炎須應用散瞳劑以防止炎癥后粘連，重癥眼炎者可在球結膜下注射腎上腺皮質激素。

  3、全身治療

    （1） 非甾類抗炎藥：具消炎鎮痛作用。對緩解發熱、皮膚結節紅斑、生殖器潰瘍疼痛及關節炎癥狀有一定療效，常用藥物有布洛芬0.4~0.6，3/d；萘普生，0.2~0.4，2/d；雙氯酚酸鈉，25 mg, 3/d等，或其他COX-2選擇性抑制劑（見類風濕關節炎治療）。

（2） 秋水仙堿：可抑制中性粒細胞趨化，對關節病變、結節紅斑、口、陰潰瘍、眼色素膜炎均有一定的治療作用，0.5mg，3/d。應注意肝腎等不良反應。

  (3) 酞胺哌啶酮（Thalidomide）：用于治療嚴重的口腔、生殖器潰瘍。宜從小劑量開始,逐漸增加至50mg,3/d。注意妊娠婦女禁用，以免引起胎兒畸形，另外有引起神經軸索變性的副作用。

(4)腎上腺糖皮質激素：對控制急性癥狀有效，停藥后易復發。故主要用于全身癥狀重、有中樞神經系統病變、內臟系統的血管炎、口、陰巨大潰瘍及急性眼部病變。療程不宜過長，一般2周內癥狀控制即可逐漸減量后停藥。有大靜脈炎時皮質激素可能促進血栓形成。長期應用可加速視網膜血管的閉塞。常用量為強的松40~60mg/d，重癥患者如嚴重眼炎、中樞神經系統病變、嚴重血管炎患者可考慮采用靜脈應用大劑量甲基強的松龍沖擊，1000mg/d，3天為一療程，同時配合免疫抑制劑效果更好。

(5)免疫抑制劑：重要臟器損害時應選用此類藥。常與腎上腺皮質激素聯用。此類藥物副作用較大，用藥時間應注意嚴密監測。

①苯丁酸氮芥（chlorambucil, CB1348）：用于治療視網膜、中樞神經系統及血管病變。用法為2mg，3/d。持續使用數月直至病情控制至穩定，然后逐漸減量至小量維持。病情完全緩解半年后可考慮停藥 。但眼損害應考慮用藥2~3年以上，以免復發。用藥期間、應定期眼科就診檢查。副作用有繼發感染，長期應用有可能停經或精子減少、無精。

②硫唑嘌呤（Azathioprine）：效果較苯丁酸氮芥差。用量0.1，2/d。可抑制口腔、眼睛的病變、關節炎。停藥后易復發。可與環孢素A聯用。

③甲氨蝶呤（Methotrexate）：低劑量（每周7.5~15mg，口服或靜注)可用于治療神經系統病變及皮膚粘膜病變。停藥數月后病情可復發，故需要長時間的治療。副作用有消化道及骨髓抑制、肝損害等。

④環磷酰胺（Cyclophosphamide）：在急性中樞神經系統損害或肺血管炎、眼炎時，與強的松配合使用，采用大劑量靜脈沖擊療法，每次用量0.5~1.0/m2 體表面積。3~4周后重復使用。使用時囑病人大量飲水，以避免出血性膀胱炎的發生，此外可有消化道反應及白細胞減少。對慢性病變作用有限。

⑤環孢素A（Cyclosporine A）：治療對秋水仙堿或其他免疫抑制劑有抵抗的眼白塞病效果較好。劑量為每天3~5mg/kg。應用時注意監測血壓和肝腎功能，避免不良反應。

(6) 其他

①α干擾素：治療口腔損害、皮膚病及關節癥狀有一定療效，也可用于眼部病變的急性期治療。

②  Infliximab用于治療復發性色素膜炎療效肯定無明顯副作用.

③中藥雷公藤制劑對口腔潰瘍、皮下結節、關節病、眼炎有肯定療效。對腸道癥狀療效較差。

④抗凝劑（阿斯匹林、潘生丁）及纖維蛋白療法（尿激酶、鏈激酶）亦可用于治療血栓疾病，但不宜驟然停藥，以免反跳。

⑤如患者有結核病或有結核病史，如上述治療效果不滿意，可試行抗結核治療，三聯抗癆至少半年以上，觀察療效。

4、手術治療

重癥腸白塞病并發腸穿孔時可行手術治療，但腸白塞病術后復發率可高達50%。復發與手術方式及原發部位無關，故選擇手術時應慎重。血管病變手術后也可于術后吻合處再次形成動脈瘤，故一般不主張手術治療，采用介入治療可減少手術并發癥。眼失明伴持續疼痛者可手術摘除。手術后應繼續應用免疫抑制劑治療可減少復發。

 

本病一般呈慢性，易治療。緩解與復發可持續數周或數年，甚至長達數十年。在病程中可發生失明，腔靜脈阻塞及癱瘓等。本病由于神經系統、血管、胃腸道受累偶有致死。