肝硬化的臨床診斷和治療思路

　　肝硬化的發(fā)病率和死亡率在發(fā)達(dá)國家越來越高，已經(jīng)成為全世界第十四大死因，但在中歐是第4大死因。肝硬化越來越不被看做是一個單一的疾病，而是以顯著的臨床癥狀進(jìn)行分期的一組全身性疾病。近期發(fā)表在《The Lancet》上的一篇綜述回顧了近年來關(guān)于肝硬化的研究，總結(jié)了肝硬化相關(guān)的病理生理學(xué)機(jī)制、臨床診斷方法、重要并發(fā)癥的防治策略及綜合診治早期肝硬化的臨床思路等。

　　肝功能減退和門脈高壓是肝硬化發(fā)展的兩大主要結(jié)局。門靜脈壓力取決于門靜脈血流量和門靜脈阻力。肝硬化時門靜脈阻力增加是發(fā)生門脈高壓的始動因子，而門靜脈血流的增加是維持和加劇門脈高壓的重要因素。

　　門脈高壓病理生理機(jī)制

　　1、門靜脈阻力增加：解剖學(xué)因素有肝纖維化生成、血管生成、肝實質(zhì)損傷性消失、再生結(jié)節(jié)壓迫肝竇和肝靜脈系統(tǒng)導(dǎo)致肝竇及其流出道受阻等，均可引起門靜脈血管阻力的增加以及肝竇毛細(xì)血管化，最終引起肝功能障礙。

　　功能性異常因素主要是由于血管內(nèi)皮功能紊亂引起，包括N0減少，血栓素A2增加，去甲腎上腺素、血管緊張素2及內(nèi)皮素增加等血管活性物質(zhì)失調(diào)。對血管收縮因子的反應(yīng)性增強(qiáng)，則會引起肝血管緊張度不斷增強(qiáng)。

　　2、門靜脈血流量增加：由于肝功能減退使機(jī)體對去甲腎上腺素等物質(zhì)的清除能力下降，并且交感神經(jīng)興奮，又使心臟收縮增加，心輸出量增加。由于機(jī)體在適應(yīng)性反應(yīng)下表現(xiàn)出NO、CO、內(nèi)源性大麻酚類或胰高血糖素增加，其擴(kuò)血管作用以及對縮血管物質(zhì)G蛋白依賴的傳導(dǎo)通路的損害，造成了血管對縮血管物質(zhì)的低反應(yīng)性。

　　加之血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）驅(qū)動下的血管生成，導(dǎo)致內(nèi)臟小動脈擴(kuò)張，形成了肝硬化病人的內(nèi)臟高動力循環(huán)。此時內(nèi)臟血管充血，門靜脈血流量增加， 靜脈壓力持續(xù)升高。

　　3、靜脈曲張及側(cè)支循環(huán)形成：局部解剖學(xué)因素及VEGF驅(qū)動下的血管生成，加上不斷增高的門靜脈壓，致使門體間形成側(cè)支循環(huán)以降低門脈壓力，因此在門靜脈與腔靜脈之間形成許多交通支。這些交通支開放后，出現(xiàn)血流方向的改變、靜脈擴(kuò)張和迂曲。

　　4、門體分流性腦�。河捎谑走^效應(yīng)降低，網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)作用下降，門體間側(cè)支循環(huán)的開放使門靜脈血可不經(jīng)過肝臟，而是通過側(cè)支經(jīng)靜脈直接回右心，最終使血氨上升，體內(nèi)毒素累積。

　　肝硬化的臨床診斷

　　組合各項血清指標(biāo)建立的肝纖維化診斷模型近年來成為研究熱點。在國內(nèi)外所提出的一系列肝纖維化無創(chuàng)診斷指標(biāo)中，較具代表性為 Fibro Test（FT）、Forns指數(shù)、APRI指數(shù)和Hepascore等。同時須結(jié)合超聲、CT、MRI及聲輻射力脈沖成像技術(shù)等，對肝硬化患者進(jìn)行全面的病情評估。

　　重要并發(fā)癥的防治策略

　　肝硬化往往因嚴(yán)重并發(fā)癥而導(dǎo)致死亡，包括門靜脈高壓、靜脈曲張及曲張靜脈破裂出血、腹水、感染、肝性腦病、肝細(xì)胞性肝癌等。

　　門脈高壓及食管胃底靜脈曲張的防治策略

　　1、 門靜脈高壓期，即HVPG >5mmHg，但未出現(xiàn)臨床癥狀。須針對病因治療，改變生活方式或應(yīng)用他汀類、抗凝藥物等行相應(yīng)治療。

　　2、 出現(xiàn)門脈高壓臨床癥狀，即HVPG >10mmHg，此時肝硬化失代償或進(jìn)展為肝細(xì)胞肝癌的風(fēng)險增加，易造成門體側(cè)支循環(huán)靜脈曲張。主要措施為防止曲張靜脈破裂出血，可行反復(fù)內(nèi)鏡下套扎直至根治曲張狀態(tài)。

　　同時可應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑，在可承受的最大劑量范圍內(nèi)（控制心率在每分鐘50次以上，收縮壓在90mmHg以上），使HVPG降低至少20%，或者保持HVPG在12mmHg以下，（若使用卡維地洛，建議每日6.25-12.5mg）。

　　3、 當(dāng)HVPG ≧12mmHg時，極易造成曲張靜脈破裂出血。一旦出血，應(yīng)立即輸血至血色素到達(dá)70-90g/L，靜脈注射血管活性藥物，12小時內(nèi)行內(nèi)鏡下套扎治療，并應(yīng)用廣譜抗生素治療5天。如果患者Child分級為C或B合并活動性出血，則考慮行緊急TIPS（經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門脈分流術(shù)）。

　　4、 曲張靜脈破裂出血的二級預(yù)防。行內(nèi)鏡下皮圈套扎及非選擇性β受體阻滯劑聯(lián)合治療，若失敗則考慮TIPS或肝移植術(shù)。

　　腹水防治策略

　　1、 肝硬化門脈高壓初期，可應(yīng)用非選擇性β受體阻滯劑防止進(jìn)一步引起內(nèi)臟及周圍血管擴(kuò)張。

　　2、 當(dāng)由于周圍血管擴(kuò)張引起循環(huán)血量減少、鈉潴留、心輸出量增加并導(dǎo)致腹水時，應(yīng)嚴(yán)格限制鈉鹽攝入，應(yīng)用利尿劑如安體舒通及速尿，停止服用ACEI類藥物，避免服用NSAIDs藥物及氨基糖苷類抗生素。此時可考慮是否合適行肝移植術(shù)。

　　3、 腎血管收縮、心輸出量減少，演化為難治性腹水（2型肝腎綜合征）時，須大量放腹水，考慮行TIPS。

　　4、 當(dāng)進(jìn)展為腎功能障礙（1型肝腎綜合征）時，應(yīng)當(dāng)停用所有的利尿劑，可應(yīng)用特列加壓素聯(lián)合白蛋白輸注。必要時考慮行肝移植術(shù)。

　　預(yù)防和治療早期肝硬化的臨床思路

　　1、識別危險因素，包括肥胖、濫用酒精及1945-1965年間出生于美國的患者。應(yīng)使用無創(chuàng)的纖維化檢驗及肝炎病毒檢測對他們進(jìn)行篩選。首先考慮改變患者的生活方式，例如減重、戒煙酒，可以輔助運用抗氧化劑及相應(yīng)抗病毒治療。

　　2、如果肝硬化依舊存在，檢查患者是否存在食管胃底靜脈曲張，并進(jìn)行肝細(xì)胞肝癌的初篩，進(jìn)一步治療可使用非選擇性β受體阻滯劑（針對門靜脈高壓）、他汀類藥物（針對高脂血癥），避免NSAIDs、PPI及氨基糖苷類藥物。

　　3、若患者有腹水，治療上采取低鹽飲食、利尿劑、停止ACEI類藥物，可以考慮進(jìn)行肝移植。對于自發(fā)性細(xì)菌性腹膜炎，可應(yīng)用喹諾酮類藥物進(jìn)行二級預(yù)防。

　　4、若曲張靜脈破裂出血，可行內(nèi)鏡下皮圈套扎并使用非選擇性β受體阻滯劑。

　　5、若有肝性腦病，首要治療在于控制和去除誘因，保護(hù)肝功能免受進(jìn)一步損傷，須早期發(fā)現(xiàn)輕微肝性腦病的患者。

　　早期預(yù)防干預(yù)，防止疾病進(jìn)展，避免或推遲臨床失代償性并發(fā)癥的出現(xiàn)是防治肝硬化的目標(biāo)。未來仍需要大量的臨床隨機(jī)對照試驗來探索和驗證新的診療方案，為日益增多的肝硬化患者帶來福音。

　　來源：醫(yī)脈通

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