黃　　疸

來源：新特藥房藥訊作者：百濟瀏覽：發布時間：2005/5/19 10:16:00

黃疸是指由于循環血中膽紅素過多而引起的皮膚,鞏膜及其他組織黃染

　　如果是輕微黃疸,最好在自然光下檢查鞏膜.當血清膽紅素水平達到2~2.5mg/dl(34~43μmol/L)時,通常就能看出黃疸.

膽紅素代謝概論

　　血紅素分解產生膽色素,其來源包括衰老變形的紅細胞和骨髓中未成熟紅細胞的血紅蛋白以及肝臟和其他組織的血紅素蛋白質.目前尚未證明,可利用合成血紅素的有機原料直接合成膽紅素.膽紅素是一種與卟啉和其他四吡化合物密切相關的有色有機陰離子,是一種非水溶性的代謝廢物,必須轉變成水溶性形式方可排泄.膽紅素的代謝主要就在于進行這種轉變,其代謝過程包括以下5個步驟：

　　1.生成　每天大約產生250~350mg的膽紅素,其中70%~80%源于衰老紅細胞的破壞,其余20%~30%(早期膽紅素)主要源于骨髓及肝臟內的其他血紅素蛋白質.血紅蛋白的血紅素部分在血紅素加氧酶的催化下分解為鐵和中間產物膽綠,后者再通過另一酶,膽綠素還原酶的催化而轉變成膽紅素.這些步驟主要在網狀內皮系統(單核巨噬系統)細胞內進行.膽紅素生成過多最重要的原因是紅細胞破壞增多.早期膽紅素生成增加則見于某些紅細胞生成無效的血液性疾病,但在臨床上并非十分重要.

　　2.血漿中轉運　膽紅素因內部氫鍵連接而不溶于水,非結合膽紅素(間接反應膽紅素)在血漿中與蛋白質結合并且不能通過腎小球膜,不出現在尿中.在某些情況下,這種結合可減弱(如酸中毒時),而且某些物質(如某些抗生素和水楊酸制劑)可與血紅素競爭白蛋白上的結合位點.

　　3.肝臟攝取　肝臟攝取膽紅素的詳細機制尚未闡明.細胞內結合蛋白(如配位基蛋白質或Y蛋白)的重要性尚不清楚.攝取的過程迅速,可能是主動轉運的過程.這一攝取過程不包括所連接的白蛋白的攝取.

　　4.結合　游離膽紅素在肝臟濃縮并與葡萄糖醛酸結合形成雙葡萄糖醛酸膽紅素或結合膽紅素(即直接反應膽紅素).這種反應是在微粒體內的葡萄糖醛酸基轉移酶的催化下進行的,可使膽紅素變成水溶性.但在某些特定的情況下,這一反應過程中僅形成單葡萄糖醛酸膽紅素,而第二個葡萄糖醛酸基是在膽小管內經不同的酶系統作用而結合的.然而這種觀點尚未被廣泛接受.此外,除了形成雙葡萄糖醛酸膽紅素外,還可形成其他形式的結合膽紅素,但這些結合膽紅素的作用尚未確定.

　　5.膽汁排泄　結合膽紅素和其他膽汁成分一起分泌到膽小管,而且其他有機陰離子及藥物可影響這種復雜的過程.在腸道,細菌使結合膽紅素脫去葡萄糖醛酸并將膽紅素還原成糞膽素原.其大部分隨糞便排出并使大便呈褐色,但亦有相當一部分被吸收入血.重吸收入血的糞膽素原大部分通過膽汁而再分泌,僅極少部分作為尿膽素原經尿排出.此外,腎臟也可排泄雙葡萄糖醛酸膽紅素,但不排泄非結合膽紅素.這可解釋為何在肝細胞性或膽汁淤積性黃疸時尿呈深色,而在溶血性黃疸時尿中無膽色素.

　　黃疸可因上述任何一個環節發生障礙而后引起.膽紅素生成增加,肝臟攝取障礙或結合減少均可導致高非結合型膽紅素血癥,而膽汁排泄障礙則引起高結合型膽紅素血癥.實際上肝病和膽道阻塞常引起多種功能障礙,從而引發混合型高膽紅素血癥.此外,當血漿中結合膽紅素增加時,其中一部分可與血清白蛋白形成緊密的共價結合.這種與白蛋白結合的部分δ-膽紅素用常規方法測不出,但它們往往是循環血中膽紅素的一種主要形式,尤其是在黃疸恢復期常以這種膽紅素的形式為主.

　　較嚴重的肝膽疾病患者,一般性的膽紅素分類沒有很高的診斷價值,特別是對鑒別肝細胞性黃疸和阻塞性黃疸時價值不大.只有在懷疑患有可引起黃疸但無肝臟明顯異常的疾病時,膽紅素的分類測定才有用.

黃疸的診斷

　　臨床和實驗室診斷提出了幾個特別問題：要明確黃疸是由于溶血,還是由于單純的膽紅素代謝紊亂(不常見),肝細胞疾病(常見)或膽道阻塞(發生率居中)所致.如果確診有肝膽疾病,則要弄清是慢性還是急性？是原發于肝臟還是全身系統疾病累及肝臟？是病毒感染,酒精中毒還是藥物引起的損傷？是肝內膽汁淤積還是肝外膽汁淤積？是否需要手術治療？有無并發癥出現？這些問題均可通過臨床檢查,功能測試及組織形態學檢查來解決.黃疸誤診的常見原因是：了解病史不夠,體檢不全面和過分地依賴實驗室檢查結果.

癥狀和體征

　　黃疸時,尿若不呈深色,提示非結合型高膽紅素血癥.其原因可能是溶血或Gilbert綜合征而不是肝膽疾病.如果病人出現下文敘述的其他癥狀和體征則應考慮肝細胞性疾病或膽汁淤積性疾病.門靜脈高壓體征,腹水,皮膚及內分泌癥狀通常提示患有慢性而非急性的肝病.病人常在皮膚黃染前即注意到尿色變深,因此尿色的改變能較好地反映黃疸發生的時間.黃疸前突然惡心,嘔吐常因急性肝炎或膽總管結石梗阻所致,如病人有腹痛和寒顫則更提示有膽總管梗阻的可能.漸進性厭食或全身不適在許多情況下可能發生,但對酒精性肝病或慢性肝炎的診斷尤其具有重要價值.

　　除了原發性肝病外,還應考慮全身性疾病.例如,在肝腫大和腹水的病人,頸靜脈怒張是心力衰竭或者縮窄性心包炎最重要的體征.病人出現惡液質,肝質地堅硬或凸凹不平常常因轉移性肝癌而非肝硬化所致.急性黃疸病人,如果發生彌漫性的淋巴結病,提示傳染性單核細胞增多癥；而在慢性黃疸病人出現這種情況則可能是淋巴瘤或白血病.肝脾腫大而無其他慢性肝病體征的病人可能患有浸潤性疾病(如淋巴瘤或淀粉樣變性),不過這時黃疸通常很輕或沒有.血吸蟲病或瘧疾通常在流行地區也有類似臨床表現.其他的臨床表現和膽汁淤積性黃疸的診斷方法將在下文中討論.

實驗室檢查

　　輕度高膽紅素血癥時,如轉氨酶及堿性磷酸酶水平正常,通常提示溶血或Gilbert綜合征而非肝病,通過膽紅素的分類測定即可確診.相反,黃疸的嚴重程度及分類測定不能鑒別肝細胞性黃疸和膽汁淤積性黃疸.轉氨酶顯著升高(＞500u)提示肝炎或急性缺氧性損害,而堿性磷酸酶非顯著增加則提示膽汁淤積或浸潤性疾病.但是在膽汁淤積或浸潤性疾病時,血膽紅素一般正常或輕度升高.膽紅素水平超過25~30mg/dl(428~513μmol/L)通常提示患有嚴重的肝病合并溶血或腎功能障礙,因為單純的肝病很少引起這樣嚴重的黃疸.白蛋白減少及球蛋白增加說明患有慢性肝病而非急性肝病.凝血酶原時間延長如在給予維生素K(5~10mg肌注,2~3日)后得到改善,診斷膽汁淤積性疾病的可能性大于肝細胞性疾病,不過診斷價值十分有限,因為在肝細胞疾病患者給予維生素K后也可使凝血酶原時間延長得到改善.

　　影像學檢查對于浸潤性和膽汁淤積性疾病的診斷有重要價值(見下文膽汁淤積),腹部超聲,CT掃描和MRI常能發現轉移性肝癌和其他局灶性肝損害,而且在很大程度上取代了放射核素掃描.然而,上述這些檢查方法對彌漫性肝細胞疾病(如肝硬化)的診斷幫助不大,因為其結果往往是非特異性的.放射學檢查在診斷膽汁淤積性黃疸上的重要意義將在下文討論.

　經皮肝穿刺活檢對黃疸的診斷有重要價值,但不總需要做.腹腔鏡可直接檢查肝臟和膽囊,而避免了作剖腹探查的創傷.選擇性地對有關病人作腹腔鏡檢查對黃疸的診療是有用的.在極少數情況下也需要對某些膽汁淤積性黃疸或原因不明的肝脾腫大者進行診斷性的剖腹探查.

非結合型高膽紅素血癥

　　溶血　正常肝臟可代謝比正常水平高的膽紅素,但溶血時膽紅素生成增加遠遠超過了肝臟的代償能力.因為在這種高膽紅素血癥中非結合型膽紅素增多,所以尿中無膽紅素.此外,即使是嚴重的溶血,除非合并肝臟受損,血清膽紅素也很少超過3~5mg/dl(51~86μmol/L).然而,輕度溶血加上輕微的肝病即可導致十分嚴重的黃疸.在這種情況下,因膽汁分泌障礙而使高膽紅素血癥呈混和型(在第127節溶血性貧血中討論).

　　Gilbert綜合征　輕度非結合型高膽紅素血癥是本病唯一有意義的異常改變,往往被誤診為慢性肝炎時才引起臨床重視.這種疾病可能是終身性的,但常在年輕是因一些非特異性的主訴而被發現.本病是良性的慢性高膽紅素血癥中最常見的一種,其發病率為3%~5%,但以前卻很少被注意.雖然這種病人的家庭成員也可能發病,但很難明確遺傳模式.

　　本病的發病機制尚不清楚,似乎與肝臟攝取膽紅素功能多方面障礙有關.而且病人血膽紅素通常波動在2~5mg/dl(34~86μmol/L)范圍內,在禁食和其他應激情況下則明顯增高.此外,這種病人的葡萄糖醛酸轉移酶活性較低,所以該病很可能與十分罕見的Ⅱ型Crigler-Najjar綜合征有關.雖然在許多病人紅細胞壽命輕度縮短,但不足以成為高膽紅素血癥的原因.

　　Gilbert綜合征時,肝功能試驗正常,尿膽紅素缺乏并出現特有的膽紅素類型,因此很易與肝炎區別.此外病人缺乏貧血及網織紅細胞增加的表現,可借此與溶血相鑒別.這種病人的肝臟無異常的組織學改變,所以無須作活檢,要病人放心,告知他們并未患肝病.

　　Crigler-Najjar綜合征　本病是因葡萄糖醛酸轉移酶缺乏引起的罕見的遺傳性疾病.它有兩種類型：Ⅰ型(完全型)系常染色體隱性遺傳病,出現嚴重的高膽紅素血癥,往往病兒在出生后1年內因核黃疸而死亡.Ⅱ型(部分型)系常染色體顯性遺傳病,高膽紅素血癥較輕[＜20mg/dl(342μmol/L)],而且病人常可存活至成年亦無神經系統損害.苯巴比妥可誘導部分缺乏的葡萄糖醛酸轉移酶的合成,因此能減輕黃疸.

　　原發性旁路型高膽紅素血癥　本病是因早期膽紅素生成過多而引起的罕見的家族性良性疾病.

非膽汁淤積性結合型高膽紅素血癥

　　Dubin-Johnson綜合征　無癥狀的輕度黃疸是這種少見的常染色體隱性遺傳病的特征.其基本缺陷是各種有機陰離子及膽紅素排泄障礙.但是膽鹽排泄不受影響.與Gilbert綜合征相反,高膽紅素血癥是結合型的,因而尿中出現膽紅素.此外,由于肝細胞中不明原因地蓄積黑色素樣物質,因此肝臟變深變黑,但組織結構仍正常,而且轉氨酶和堿性磷酸酶水平通常也不升高.但該病患者尿中常出現特有的糞卟啉異常,伴有其同分異構體Ⅰ:Ⅲ的比例顛倒,其發生機制尚不清楚.

　　Rotor綜合征　這種罕見的疾病類似Dubin-Johnson綜合征,但肝臟沒有色素沉著.兩種疾病只在某些代謝活動方面有微小差別.

膽汁淤積

　　(阻塞性黃疸)

　　膽汁淤積是一種因膽流障礙而引起的臨床和生化紊亂的綜合征.

　　因為機械性梗阻有時并不存在,所以稱膽汁淤積比阻塞性黃疸更合適.嬰兒的膽汁淤積請病因學

　　膽流障礙可發生在從肝細胞,膽小管到Vater壺腹整個通路中的任何一處.臨床上區別肝內與肝外的原因是很重要的.

　　最常見的肝內原因是病毒性肝炎或其他肝炎,藥物中毒性和酒精性肝病.較少見的原因包括原發性膽汁性肝硬化,妊娠期膽汁淤積,轉移性肝癌以及其他一些不常見的疾病.

　　肝外原因所致的膽汁淤積常見于膽總管結石或胰管癌.其他不常見的原因包括膽總管良性狹窄(常與以前的外科手術有關),膽管癌,胰腺炎或胰腺假性囊腫以及硬化性膽管炎.

病理生理學

　　膽流障礙反映膽汁分泌衰竭,即使是機械性梗阻所致的膽汁淤積,機制也十分復雜.參與致病因素可能包括微粒體羥化酶受抑制,Na+ ,K+ -ATP酶活性減弱,微纖毛功能障礙以及膽道內膽汁成分重吸收增加.正常情況下,微粒體羥化酶可催化生成溶解度低的膽汁酸,Na+ ,K+ -ATP酶是膽小管內膽流的必需的酶,而微纖毛在膽管的運動功能中起重要作用.

　　膽汁淤積的病理生理作用體現在膽汁成分反流到體循環而進入全身以及不能進入腸道排泄兩方面.其中以膽紅素,膽鹽及脂質最為重要.膽紅素潴留引起混合性高膽紅素血癥,而且尿中亦出現結合膽紅素.大便則因膽紅素進入腸道的量少而常呈白色.傳統上認為,循環中的膽鹽增加可引起瘙癢,但兩者的相關性并不密切,而且瘙癢的發病機制也未闡明.因為膽鹽是脂肪和維生素K吸收所必需的物質,所以膽鹽排泄障礙可能引起脂肪痢及低凝血酶原血癥.如果膽汁淤積持續時間長(如原發性膽汁性肝硬化)就會引起維生素D吸收障礙,導致骨質疏松或骨軟化.膽固醇和磷脂在體內潴留可引起高脂血癥,不過肝臟合成增加以及血漿中的膽固醇的酯化障礙同樣也有此作用.甘油三酯一般不受影響,但循環血中可出現一種少見的異常低密度脂蛋白,即所謂脂蛋白X.

癥狀和體征

　　黃疸,深色尿,白色大便及全身性瘙癢是膽汁淤積的臨床特點.慢性膽汁淤積可使皮膚變黑并因瘙癢而致表皮脫落,而且發生出血素質,骨痛及皮膚脂質沉著(黃斑瘤或黃瘤).這些變化均與病因無關,主要因膽汁淤積所致.腹痛,全身癥狀(如厭食,嘔吐,發熱)或者其他體征則因原發病因而非膽汁淤積所致.因此,這些表現對于尋找膽汁淤積的病因很有價值.

診斷

　　臨床上,必須鑒別肝內和肝外的膽汁淤積.鑒別時,詳細詢問病史及體檢尤為重要,因為大多數誤診都是不充分的臨床檢查和過分地依賴實驗室檢查結果而造成的.如果患者出現肝炎癥狀,酗酒以及近期內使用致淤膽的藥物,或者病人出現慢性肝細胞病的體征(如蜘蛛痣,脾腫大和腹水)均有助于診斷肝內膽汁淤積.膽區或胰區疼痛,寒戰或可觸及膽囊則可提示肝外膽汁淤積.

　　實驗室檢查的診斷價值有限.比較特異的改變是血清堿性磷酸酶水平突出性地增高,但這種變化在肝臟合成增多比因排泄受阻更常見,因而對闡明病因無意義.同樣,血清膽紅素水平也只反映膽汁淤積的嚴重性而不是病因.此外,膽紅素分類也不能區別膽汁淤積是肝內或肝外原因.轉氨酶水平在很大程度上依賴于原發病因,但通常僅輕度增高；如果明顯增高提示肝細胞疾病,但偶爾也見于肝外膽汁淤積.尤其是膽總管結石所致的急性梗阻時,轉氨酶可明顯增高.血清淀粉酶水平升高提示肝外梗阻.給維生素K處理后凝血酶原時間延長得到改善,有助于診斷肝外疾病,但也不能排除肝細胞病變的可能,抗線粒體抗體的檢出則是原發性膽汁性肝硬化的最有力的證據.

　　膽道的影像檢查十分必要.超聲,CT和MRI均無創傷性,而且能可靠地顯示因機械梗阻而引起的膽道擴張.但是,沒有膽道擴張不一定就是肝內膽汁淤積,特別是急性病例更是如此.此外,這兩種檢查還可提示梗阻的原因.一般地說,超聲診斷膽囊結石可靠,而CT則診斷胰腺病更好.因為其費用較低,大多數診療中心在診斷膽汁淤積時首選超聲檢查.

　　ERCP和PTC可直接提供膽管樹的放射性攝影圖像.這些檢查如果可以開展,則對手術前確定肝外梗阻及其部位特別有用.MRI可直接顯影膽管樹,其能診斷膽道結石和其他膽管損傷,作為一個無創性檢查正逐漸替代ERCP.

　　肝活檢通常可確診肝內膽汁淤積.然而分析者如果沒有經驗也可出現誤診.肝活檢在大多數膽汁淤積病人是安全的,但對于嚴重或長期肝外梗阻的病人則比較危險.因此,活檢前應作超聲或CT檢查以排除這種危險情況.

　　除了化膿性膽管炎外,膽汁淤積并非急癥.確立診斷應根據臨床表現及局部特殊檢查而定.如果最初不能確立診斷,首先應作超聲(或CT掃描)檢查.如果檢查結果顯示膽道擴張,尤其是病人出現進行性膽汁淤積的表現,診斷膽管有機械梗阻是可靠的.從而可考慮直接的膽管造影(如ERCP,PTC和MRI).如果超聲檢查顯示膽道擴張不明顯,很有可能是肝內病變,應考慮肝活檢.

　　在不能開展上述特殊檢查的醫療中心,如病人的臨床表現提示有機械性梗阻且膽汁淤積進行性加重時,應考慮剖腹探查.但是在膽汁淤積,患病毒或酒精性肝炎時應注意避免手術.

治療

　　肝內淤膽的病人禁忌剖腹手術,一般治療原發病因就足夠了.不可逆疾病如原發性膽汁性肝硬化時出現的瘙癢癥往往用消膽胺(可在腸道內結合膽鹽)4~16mg/d,分兩次使用即可減輕或消除.此外,除非肝細胞有嚴重損傷,一般出現低凝血酶原血癥的病人在肌注維生素K1 5~10mg/d,2~3日后即可改善.久病的病人需補充鈣及維生素D,但它們影響延遲代謝性骨病而令人失望.維生素A的供給將防止該脂溶性維生素的缺乏.而用中鏈甘油三酯部分替代飲食中的脂肪可使嚴重的脂肪痢減輕.

　　肝外膽道梗阻通常需要介入治療：外科,內鏡下取石或安置支架和在阻塞(經常是惡性腫瘤)或部分阻塞區引流.對于不能手術的惡性腫瘤的阻塞,進行姑息性的膽汁引流,通常通過經肝臟或內鏡放置支架而完成.總膽管結石嵌留的患者現多以內鏡下乳頭肌切開取石替代剖腹手術.對于部分大的膽道結石可用碎石術以利碎片的排出,有時它們可自行排出.

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