科學防治乙肝的新規范-2010年版指南

   我國慢性乙型肝炎防治指南-2010年更新版（簡稱新指南）已于2010年12月10日正式發布，這不僅是醫學肝病領域的一件大事，而且受到整個醫學衛生界，乃至全社會的關注。縱觀新版指南，是一部既與國際接軌又有中國特色并符合新醫改精神的好指南，更具有科學性、先進性、實用性、針對性和公正性。認真學好用好新版指南，著力優化乙肝科學防治，可以使更多患者直接受益，也能讓未病者得到有效預防，惠及全社會 。這既是2000萬乙肝患者的福音和9300萬攜帶者的期盼，又是億萬人民的意愿和摘除乙肝大國帽子的需要。

　　預防部分的要點和亮點

   新指南繼續強調接種乙型肝炎疫苗是預防HBV感染的最有效方法。乙型肝炎疫苗的接種對象主要是新生兒，其次為嬰幼兒，并擴大到15歲以下未免疫人群和高危人群 (如醫務人員、經常接觸血液的人員、托幼機構工作人員、器官移植患者、經常接受輸血或血液制品者、免疫功能低下者、易發生外傷者、HBsAg陽性者的家庭成員、男性同性戀或有多個性伴侶和靜脈內注射毒品者等)。對HBsAg陰性母親的新生兒可用5μg或10μg酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗免疫；對新生兒時期未接種乙型肝炎疫苗的兒童應進行補種，劑量為5μg或10μg重組酵母或10μg CHO乙型肝炎疫苗；對成人建議接種20μg酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗。對免疫功能低下或無應答者，應增加疫苗的接種劑量（如60μg）和針次；對3針免疫程序無應答者可再接種3針，并于第2次接種3針乙型肝炎疫苗后1~2個月檢測血清中抗-HBs，如仍無應答，可接種一針60μg重組酵母乙型肝炎疫苗。新生兒接種乙型肝炎疫苗要求在出生后24h內接種，越早越好。接種過乙型肝炎疫苗后有抗體應答者的保護效果一般至少可持續12年，因此，一般人群不需要進行抗-HBs監測或加強免疫。但對高危人群可進行抗-HBs監測，如抗-HBs<10 mIU/mL，可給予加強免疫。我國要求在新生兒出生后24 小時內接種疫苗的經驗，得到了世界衛生組織的認可和推廣。

   阻斷母嬰傳播是人們關注的熱點，新指南唯一推薦對HBsAg陽性母親的新生兒實施乙型肝炎免疫球蛋白（HBIG）聯合乙肝疫苗聯合免疫，即“應在出生后24h內盡早（最好在出生后12h）注射乙型肝炎免疫球蛋白 (HBIG)，劑量應≥100 IU，同時在不同部位接種10 μg重組酵母或20μg中國倉鼠卵母細胞 (CHO) 乙型肝炎疫苗，在1個月和6個月時分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。也可在出生后12h內先注射1針HBIG，1個月后再注射第2針HBIG，并同時在不同部位接種一針10μg重組酵母或20μg CHO乙型肝炎疫苗，間隔1和6個月分別接種第2和第3針乙型肝炎疫苗。”這種聯合免疫，與單用乙肝疫苗相比較，可明顯提高阻斷母嬰傳播效果。這是當今被國內外一致公認和多國指南一致推薦的最有效方法，特別希望產科醫務人員重視這一聯合免疫的貫徹落實。其他的阻斷措施，如孕婦妊娠后期注射乙肝免疫球蛋白多認為無效，新指南以及國外相關指南均未予推薦，故不宜再提倡；關于HBsAg陽性母親妊娠后期應用拉米夫定或替比夫定的預防效果，因尚不成熟，故未予推薦。

   人們特別關注的HBsAg陽性母親的孩子能否喂毋乳？新指南回答得十分明確：在出生12h內注射HBIG和乙型肝炎疫苗后，可接受HBsAg陽性母親的哺乳。遺憾的是，我們不少醫務人員還不認識到這一點，繼續在誤導一些母親不給孩子享受珍貴的母乳喂養，多可惜呀！要科學預防，而不是盲目的過度預防。

   過度預防還表現在對乙肝傳染的誤解和不必要恐懼，以致社會上對乙肝的岐視。對此，新指南明確指出，HBV是血源傳播性疾病，主要經血（如不安全注射等）、母嬰及性接觸傳播；又指明，HBV不經呼吸道和消化道傳播，因此日常學習、工作或生活接觸，如同一辦公室工作 (包括共用計算機等辦公用品)、握手、擁抱、同住一宿舍、同一餐廳用餐和共用廁所等無血液暴露的接觸，一般不會傳染HBV。對慢性HBV攜帶者及HBsAg攜帶者， 除不能捐獻血液、組織器官及從事國家明文規定的職業或工種外，可照常工作和學習，但應定期進行醫學隨訪。

　　科學預防乙肝除重點實施乙肝疫苗注射外，還應大力推廣安全注射 (包括針灸的針具)，并嚴格遵循醫院感染管理中的標準防護（Standard Precaution）原則。服務行業所用的理發、刮臉、修腳、穿刺和紋身等器具也應嚴格消毒。注意個人衛生，不和任何人共用剃須刀和牙具等用品。　　　　

　　治療部分的要點和亮點

   一是進一步肯定和確認了抗病毒治療在慢性乙型肝炎治療中的核心地位，總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發癥的發生，從而改善生活質量和延長存活時間。抗病毒治療的一般適應證仍然定為：(1) HBeAg 陽性者，HBV DNA ≥105 拷貝/m l（相當于2000 IU/mL）；HBeAg陰性者，HBV DNA ≥104 拷貝/m l（相當于2000 IU/mL）；(2) ALT ≥2×ULN；如用干擾素治療，ALT應≤10×ULN，血清總膽紅素應<2×ULN；(3) ALT <2 ×ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2。中華醫學會肝病學分會主任委員賈繼東教授解釋說，在（2）中之所以強調ALT≥2×ULN，是為了既要保證患者接受規范的抗病毒治療，也要避免過度治療。

   新指南同時指出，對持續HBV DNA陽性、達不到上述治療標準、如有以下情形之一者，亦應考慮給予抗病毒治療，包括：（1）對ALT大于正常上限且年齡>40歲者；（2）對ALT持續正常但年齡較大者（>40歲），如果肝組織學顯示Knodell HAI ≥4，或炎癥壞死≥G2，或纖維化≥S2；（3）動態觀察發現有疾病進展的證據（如脾臟增大）者。而對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續應答的患者（如ALT正常、HBeAg陽性的免疫耐受期），特別是當這些患者＜30歲時，應當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。這些新的治療理念提示我們，對年齡>40歲的慢性HBV感染人群應予特別關注，并適當放寬抗病毒治療指征。作者最近在門診和查房會診中，發現有多例按上述新理念需要考慮抗病毒的中年患者被經治醫師忽視甚至認為不必要抗病毒治療，說明學好用好新指南的迫切性。

   二是客觀評價了現有抗病毒藥物療效和不良反應，全球公認并推薦的乙肝抗病毒藥物已增至兩類（干擾素類和核苷類似物）七種（普通干擾素a（2a，2b和1b）、聚乙二醇化干擾素a（2a和2b））（拉米夫定（lamivudine， LAM）、.阿德福韋酯 (adefovir dipivoxil, ADV)、恩替卡韋 (entecavir, ETV)、替比夫定（telbivudine，LdT）和替諾福韋酯（tenofovir disoproxil fumarate，TDF））。我國除TDF尚未上市外，均被列入一線治療藥物，并詳細介紹這些藥物各自的特點，因而只要慎重選擇，合理應用，多能達到治療目標。這與國外多個指南有顯著不同，體現了從我國國情出發，讓經濟承受能力不同的患者都能用得上、花得起，從而惠及更多患者。新指南詳細介紹了干擾素的不良反應及其處理，并明確指出干擾素治療的絕對禁忌證包括：妊娠、精神病史 (如嚴重抑郁癥)、未能控制的癲癇、未戒斷的酗酒/吸毒者、未經控制的自身免疫性疾病、失代償期肝硬化、有癥狀的心臟病；相對禁忌證包括：甲狀腺疾病、視網膜病、銀屑病、既往抑郁癥史，未控制的糖尿病、高血壓，治療前中性粒細胞計數 <1.0 ´ 109/L和（或）血小板計數 <50 ´ 109/L，總膽紅素>51 mmol/L（特別是以間接膽紅素為主者）。新指南指出，核苷（酸）類似物.總體安全性和耐受性良好，但在臨床應用中確有少見、罕見嚴重不良反應的發生，如腎功能不全、肌炎、橫紋肌溶解、乳酸酸中毒等，應引起關注。建議治療前仔細詢問相關病史，以減少風險。對治療中出現血肌酐、CK或乳酸脫氫酶明顯升高，并伴相應臨床表現者如全身情況變差、明顯肌痛、肌無力等癥的患者，應密切觀察，一旦確診為尿毒癥、肌炎、橫紋肌溶解或乳酸酸中毒等，應及時停藥或改用其它藥物，并給予積極的相應治療干預。

   三是對抗病毒治療特別是核苷（酸）類似物治療中的熱點、難點問題均有良好對策，例如：在耐藥的預防和治療方面，強調要.嚴格掌握治療適應證；.謹慎選擇核苷（酸）類藥物；治療中密切監測、及時聯合治療；一旦發現耐藥，盡早給予救援治療；以及盡量避免單藥序貫治療。對于接受拉米夫定治療的患者，最擔心是會耐藥，新指南指出，一旦檢出基因型耐藥或HBV DNA開始升高時就加用阿德福包酯聯合治療，抑制病毒更快、耐藥發生較少、臨床結局較好，故不必過分害怕。拉米夫定治療失敗患者使用恩替卡韋每日1.0mg，雖亦能抑制HBV DNA、改善生化指標，但療效較初治者降低，且病毒學突破發生率明顯增高，故不宜再提倡。對于替比夫定、恩替卡韋發生耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯合治療。對于阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、替比夫定聯合治療；對于未應用過其它核苷類似物者，亦可換用恩替卡韋。對于核苷（酸）類發生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯合治療，但應避免替比夫定和PEG-IFN 聯合應用，因為可導致外周神經肌肉疾病。總之，耐藥重在預防，但可防可治，醫患雙方均切不可因怕耐藥而放棄或躭誤抗病毒治療。

   在預測療效和優化治療方面，新指南首次納入路線圖概念，也就是根據抗病毒治療過程中患者第24周的HBV DNA下降的速度和幅度來采取不同的策略提高抗病毒治療的療效。具體來說，在抗病毒治療之后的第24周，HBV DNA如果檢測不到，那么這些病人就應該沿用以前的治療藥物和治療方案繼續治療。如果HBV DNA下降的不是很滿意，這些患者就應該加上一種藥進行聯合抗病毒治療。中國工程院院士莊輝教授指出，新版指南首次納入優化治療策略，這對提高病人的依從性、預防耐藥、縮短療程、提高療效和降低醫療費用極為重要。

   在妊娠相關情況處理方面，新指南首次提出三條原則，一是育齡期女性慢性乙型肝炎患者，若有治療適應證，未妊娠者可應用干擾素或核苷（酸）類似物治療，并且在治療期間應采取可靠措施避孕；二是在口服抗病毒藥物治療過程中發生妊娠的患者，若應用的是拉米夫定或其它妊娠B級藥物（替比夫定或替諾福韋），在充分告知風險、權衡利弊、患者簽署知情同意書的情況下，治療可繼續；三是妊娠中出現乙型肝炎發作者，視病情程度決定是否給予抗病毒治療，在充分告知風險、權衡利弊，患者簽署知情同意書的情況下，可以使用拉米夫定，替比夫定或替諾福韋治療。這有助于醫生和患者在懷孕生孩子的問題不能跟抗病毒治療對立起來考慮，而應協調起來去考慮，既要爭取能達到有效抗病毒治療，又要能幫助適時完成懷孕生孩子的任務。我國著名肝病專家成軍教授說得好，“如果給病人治好了病，但是她失去了生孩子的機會，這個治療應當認為是不完整的。”

   四是對慢性乙肝病毒感染者的不同臨床類型分別提出了抗病毒治療推薦意見，例如：對慢性HBV攜帶暫時不需抗病毒治療。但如年齡>40歲，特別是男性或有HCC家族史者，即使ALT正常或輕度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療。非活動性HBsAg攜帶者一般不需抗病毒治療；

   對HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，可選用普通IFN-a 3~5 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月；或聚乙二醇IFN-a 2a 180 mg、聚乙二醇IFN-a 2b 1.0~1.5μg/kg，每周1次，皮下注射，療程1年。具體劑量和療程可根據患者的應答及耐受性等因素進行調整。也可選用拉米夫定 100 mg，或阿德福韋酯10 mg或恩替卡韋0.5 mg，或替比夫定 600mg，每日1次口服。在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT復常、HBeAg 血清學轉換后，再鞏固至少1年（經過至少兩次復查，每次間隔6個月）仍保持不變、且總療程至少已達2年者，可考慮停藥，但延長療程可減少復發。

   對HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者，因此類患者復發率高，療程宜長。最好選用干擾素類或耐藥發生率低的核苷 (酸) 類似物治療。普通IFN-a 或聚乙二醇干擾素，療程均至少1年 。拉米夫定、阿德福韋酯、恩替卡韋和替比夫定療程應更長：在達到HBV DNA低于檢測下限、ALT正常后，至少在鞏固1年半（經過至少3次復查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。由于停藥后復發率較高，可以延長療程。

   對代償期乙型肝炎肝硬化患者，HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA ≥104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA ≥103拷貝/mL，不論ALT正常或升高均需治療。而治療目標是延緩或降少肝功能失代償和HCC的發生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標準尚不明確。

   對失代償期乙型肝炎肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎上，及時應用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應好選用耐藥發生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發生耐藥變異，應及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物。

   此外，新指南對乙型肝炎導致的肝衰竭、乙型肝炎導致的原發性肝細胞癌（HCC）、肝移植患者、兒童患者、應用化療和免疫抑制劑治療的患者、HBV/HCV 合并感染患者HBV以及HIV合并感染患者的抗病毒治療提出了具體推薦意見。

   新版指南歷時3年完成，傾注了我國眾多最著名專家的心血，是集體智慧的結晶，來之不易，應倍加珍惜。對我們專業人員，學習新版指南是更新知識的捷徑，是難得的接受繼續醫學教育機會，也是貫徹以病人為本的實際行動；對乙肝患者，可從中獲取最權威可靠的正確信息，有助于自我保健，增強依從性，實現治療目標，改善生活質量；對市民百姓，可增進健康素養，消除對乙肝的誤解，形成全社會共抗乙肝氛圍。

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