乙肝病毒耐藥及防治策略

來源：《中國醫學論壇報》作者：百濟動態瀏覽：發布時間：2007/2/3 11:47:00

核苷(酸)類似物是目前臨床上治療乙型肝炎的重要抗病毒藥物,此類藥物通過直接抑制HBV DNA復制,進而改善肝臟組織學病變,延緩乙肝病情進展,減少合并癥的發生。但長期治療發生病毒耐藥是此類藥物面臨的共同問題。對抗病毒藥物耐藥可導致病毒學反彈及病情惡化。美國NIH在2006年乙肝診治會議(Lok A, et al. Program of the 2006 management of Hepatitis B virus meeting, 2006)上以及2006年美國消化學會由部分專家制訂的“乙肝診治規范”中(Keeffe E, et al. Clin Gastroenterol Hepatol, 2006),對病毒耐藥的定義一致認為:基因型耐藥是指用PCR產物直接測序法測定HBV聚合酶突變;表型耐藥是指體外細胞培養或酶活力證明耐藥變異;病毒學反彈是指繼續治療時HBV DNA 比治療最低值時上升≥ 1 log;生化學反彈則是指達到初始應答后繼續治療ALT升高,其中基因型耐藥通常先于病毒學反彈,而病毒學反彈又先于生化學反彈。

HBV耐藥對臨床的影響

耐藥是乙肝長期抗病毒治療的嚴重的臨床問題。HBV對核苷(酸)類似物耐藥后有如下臨床后果:可導致病毒學反彈、生化學反彈;發生血清學復發;肝病進展,如可能發生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡;使乙肝肝移植因抗病毒耐藥而失敗。病毒耐藥還可影響后續抗病毒治療的療效,使療效不佳或對后續治療耐藥率增高;此外還可能導致耐藥病毒的傳播。

強效抑制病毒和基因屏障對耐藥的影響

Colonno在2006 AASLD年會報告中提到,當病毒抑制完全時,一方面藥物敏感株被最大限度地抑制,另一方面病毒耐藥突變株產生也明顯減少;當病毒抑制不完全時,病毒還在復制,使耐藥突變的可能性增加。強效抗病毒藥物具有病毒耐藥的“高屏障”,一是指藥物動力學屏障,即藥物到達靶器官的濃度與抑制病毒所需濃度的比值,藥物到達靶器官的濃度愈高,抑制病毒所需濃度愈低,其比值愈大,呈“高藥物動力學屏障”;二是指高基因屏障需要多個基因位點同時發生突變才能產生耐藥;三是指突變病毒株的生存能力。

目前體內外實驗均證明耐藥性的產生與P基因變異有關,不同的核苷(酸)類似物耐藥株的變異位點并不一致,如拉米夫定耐藥相關突變位點為M204V/I、L180M等,阿德福韋酯相關突變位點為N236T等,替比夫定為M204I,也就是說,病毒只需要1個位點突變就可發生對這些藥物耐藥,而發生恩替卡韋病毒反彈則需要 L180M 和 M204I/V + T184或S202 或 M250的3個位點突變,說明恩替卡韋具有高耐藥基因屏障;另外導致恩替卡韋耐藥的3個位點突變中,包括2個拉米夫定耐藥突變位點,也就是說對恩替卡韋耐藥必須建立在拉米夫定耐藥基礎上,拉米夫定治療既可選出拉米夫定耐藥位點突變,也能選出恩替卡韋耐藥位點突變。

目前HBV對核苷(酸)類似物耐藥的特點

拉米夫定治療5年耐藥率接近70%,阿德福韋酯治療出現耐藥的時間要晚于拉米夫定,但治療5年時,HBeAg陰性初治患者基因型耐藥率達29%,HBeAg陽性患者耐藥導致的病毒反彈發生率為20%;替比夫定治療1年時,初治患者發生耐藥相關的反彈率為4.4%( HBeAg陽性) 、2.7%(HBeAg陰性),2年時則上升至21.6% 、8.6%。

恩替卡韋治療3年耐藥數據顯示,3年治療中共有3例初治患者發生恩替卡韋耐藥突變,這3例患者在基線時就存在對拉米夫定耐藥突變或恩替卡韋加拉米夫定耐藥的位點突變,3年因耐藥導致的病毒學反彈<1% (表1)。耐藥率低的原因首先歸因于恩替卡韋具有強效抗病毒作用,其次是具有很高的耐藥基因屏障,需要3個位點同時突變才能產生耐藥。

耐藥的預防

基于病毒耐藥的發生與病毒抑制程度密切相關,將病毒載量降至不可測水平可減少耐藥發生的可能,因此應使用強效的抗病毒藥物,快速持續抑制病毒載量至不可測水平;同時應選擇具有高耐藥基因屏障的抗病毒藥物;此外,提高患者依從性、早期應答不理想及時換藥及避免單藥序貫治療等,也有助于預防耐藥的發生。

耐藥的處理

出現病毒耐藥后通常有以下處理方法:停止目前治療;繼續目前治療;加用另一種抗病毒藥物;改用另一種抗病毒藥物。目前認為停止目前治療和繼續目前治療,已有文獻報道可引起肝炎急性加重,甚至發生肝臟失代償,不宜采用。目前推薦采用后兩種方法,具體的處理方法:①發生拉米夫定耐藥時,可加用或改用阿德福韋酯,或改用恩替卡韋;②阿德福韋酯耐藥時,可加用拉米夫定或改用恩替卡韋;③恩替卡韋耐藥時,可加用或單用阿德福韋酯。

小結

抗病毒藥物耐藥是乙肝長期治療中的一大臨床難題,病毒耐藥會導致嚴重的臨床結局,需要進行密切監測。恩替卡韋(博路定)是目前耐藥發生率最低的核苷類似物。在核苷類似物初治患者中,通過使用強效抗病毒藥,使用高耐藥基因屏障的抗病毒藥物,以及提高病人的依從性等,可以將HBV耐藥時間延遲及降低耐藥率。當耐藥發生后,應考慮使用強效的抗病毒藥物或聯合治療。

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