調整腸道微生態平衡：脂肪性肝炎防治的新靶點

 

范建高 上海交通大學附屬第一人民醫院脂肪肝診治中心主任、教授

徐正婕 上海交通大學附屬第一人民醫院脂肪肝診治中心博士

 

　　 脂肪性肝病（簡稱脂肪肝）是遺傳-環境-代謝應激相關性疾病，包括酒精性肝病和非酒精性脂肪性肝病兩大類。當前酒精性肝病的患病率居高不下，而非酒精性脂肪性肝病的發病率不斷攀高且起病漸趨低齡化，并已成為發達國家和地區第一大肝病，在我國亦有望成為慢性肝病的首要病因；并且，酒精性和非酒精性脂肪性肝病可以與病毒性肝炎合并存在。更為嚴峻的是，非酒精性脂肪性肝病除了與酒精性肝病一樣可導致肝病殘疾和死亡外，還與2型糖尿病和動脈硬化性心腦血管病變密切相關。為此，脂肪肝已成為當代肝病領域的新挑戰，其對人類健康和社會發展構成嚴重威脅，而脂肪肝的有效防治可望改善廣大患者的預后。最新研究發現，腸道菌群紊亂及其相關腸源性內毒素血癥在脂肪性肝炎的發病中起著重要的作用，而重建和調整腸道微生態平衡則有助于延緩和阻止脂肪肝的進展，減少肝硬化及其相關并發癥的發生。

 

1．肝病與腸道微生態相互影響

 

　　胃腸道生態系統是人體最大的微生態系統，含有人體最大的貯菌庫及內毒素池，而肝臟與胃腸道的解剖和功能關系密切，共同組成消化系統整體。大量臨床研究顯示肝病的發生和發展與人體微生態的變化密切相關。其中腸道微生態與肝臟不但在解剖結構上，而且在功能上都有著密切的聯系。腸道是肝臟這個生化加工廠的初級原料庫，肝臟則通過精細的生化反應，加工著來自腸道的包括腸道菌群產生的有益的及有毒的全部物質，并使之向有利人體健康的方向轉化。在病理狀態下，肝臟和腸道微生態之間常相互影響，或互為因果。

 

　　肝病狀態下，尤其在肝硬化及重型肝炎時，患者消化道癥狀明顯，如惡心、嘔吐、胃納明顯下降，相對而言，腸道菌群營養底物不足；膽汁分泌不足，腸道內膽鹽缺乏；肝臟結構和功能改變，肝臟血液回流受阻，導致胃腸道淤血、缺氧，等等這些因素的存在均可導致腸道微生態失調。此外，抗生素和制酸劑的廣泛應用、腸道缺血再灌注損傷、外科手術（特別是空回腸旁路手術、盲瓣綜合征）等亦可對腸道微生態產生嚴重影響，導致腸道微生態失衡。后者可損傷腸道屏障功能，引起腸道細菌及其各種代謝產物大量移位進入腸外器官，過度激活免疫系統特別是肝臟的庫普弗細胞，引起異常免疫反應，導致肝細胞炎癥壞死加劇，從而形成惡性循環。臨床上，腸道菌群的失調程度是隨肝功能的損害加重而加重，并隨肝功能好轉而出現一定程度的恢復。

 

2．腸道菌群紊亂參與脂肪性肝炎的發病

 

　　無論是肥胖、2型糖尿病還是酒精中毒所致肝病，均包括三個逐漸發展的病理階段：脂肪肝、脂肪性肝炎、肝硬化。沒有脂肪性肝炎就沒有肝硬化，進而也就不會發生肝病殘疾和死亡，盡管10年內至少有15%～25%的脂肪性肝炎患者并發肝硬化，其中30%～40%最終死于肝病，然而單純性脂肪肝發生脂肪性肝炎的概率可能僅有10%～20%。為此，脂肪性肝炎是單純性脂肪肝發生肝硬化的重要中間環節。

 

　　與單純性脂肪肝患者相比，酒精性和非酒精性脂肪性肝炎患者腸道菌群紊亂（腸道雙歧桿菌、類桿菌等專性厭氧菌顯著減少，而腸桿菌科細菌、腸球菌、酵母菌等兼性厭氧菌顯著增加）、小腸細菌過度生長及其相關腸源性內毒素血癥的檢出率顯著增高，且小腸細菌過度生長與脂肪性肝炎的嚴重程度密切相關。腸道微生態失調、腸道革蘭陰性桿菌過度生長繁殖、腸道定植抗力下降及腸道屏障功能受損是其腸道內毒素移位、血內毒素升高、內毒素血癥形成的原因之一。而腸源性內毒素及由內毒素啟動剌激肝臟庫普弗細胞所產生的大量炎性細胞因子可引起肝細胞凋亡、壞死，加重肝臟原有的損傷，導致單純性脂肪肝進展為脂肪性肝炎。肝臟庫普弗細胞在清除包括來自腸道微生態的內毒素、細菌、真菌方面具有極其重要的作用。庫普弗細胞功能發揮正常與否與腸道微生態有密切的關系。在脂肪肝時肝臟庫普弗細胞激活，對內毒素的敏感性增強，微量內毒素血癥對于脂肪堆積的肝臟可能就會構成致命性的打擊。此外，肥胖癥患者腸道細菌過度生長，可發酵腸道內未消化的食物產生酒精，這些內源性酒精亦可通過氧化應激導致脂肪沉積的肝細胞變性壞死。因此在治療脂肪肝時，尚需從腸道微生態的角度預防和治療腸道毒性物質對肝臟的繼發性損傷。

 

3．脂肪肝的微生態防治

 

　　基于脂肪肝患者常有不同程度的腸道微生態失調，后者又可通過多種方式加重肝臟原有損傷。因此兩者之間存在著密切聯系，互為因果，如若不有效預防和治療，可形成惡性循環，導致嚴重的臨床后果。腸道微生態變化既可以急劇的變化（抗生素的應用、重型肝炎、腸道缺血再灌注、外科手術等），也可以是緩慢的變化，但若不加以有效保護，不及時去除誘因，則最終會引起嚴重的生態災難，如同客觀生態失調所導致的洪水泛濫、沙塵暴等等。因此腸道微生態調節治療必須作為肝病綜合治療的一個不可缺少的方面，強調預防為主，兼顧治療。

 

    3．1 選擇性腸道脫污染：旨在采用窄譜抗生素減少腸道革蘭陰性桿菌及真菌過度繁殖，縮小腸道內毒素池水平，從而減少細菌移位，降低感染及內毒素血癥的發生率。臨床研究發現，對于重度肥胖癥患者空回腸旁路手術所致脂肪性肝炎，應用滅滴靈可阻止肝病進展，減少肝硬化及其相關并發癥的發生。在全胃腸外營養情況下，由于缺乏經口飲食，腸道處于淤滯狀態，正常的腸功能出現障礙，脂肪性肝炎的發生率很高，口服抗生素凈化腸道亦可以起到改善肝臟病變的作用。目前認為短期應用腸道去污劑治療肝病是相對安全的，長期使用有待商榷。

 

    3．2 微生態調節劑的應用：微生態調節劑包括醫學益生菌、益生元和合生元。醫學益生菌主要有雙歧桿菌、乳桿菌兩大類，補充之目的在于恢復腸道微生態平衡，修復腸道菌膜屏障，提高腸道定植抗力，抑制潛在致病菌過度生長。有一定的抗炎作用。國際上有200多種益生菌制劑，雙歧桿菌、乳桿菌聯用效果似乎優于單用，其中培菲康等療效比較確切。益生元是指一種能夠選擇性的促進一種或幾種有益菌生長，從而促進宿主健康的非消化性低聚糖，包括乳果糖（杜秘克）、乳梨醇（拉克替醇）、果聚糖、菊糖等制劑。它能通過選擇性的促進有益菌的生長以提高定植抗力，并籍以抑制潛在致病菌生長及其有害代謝物的產生，以減少內毒素的產生。此外，乳果糖可能還可直接滅活內毒素，并通過其酸性代謝產物促進腸蠕動，加快腸道細菌及毒素的排出。最近我們通過動物實驗研究發現，乳果糖可顯著減輕高脂飲食大鼠脂肪性肝炎的程度。合生元是將益生菌和益生元同時合并使用，是兩者有選擇的組合以起協同作用。國際上多采用雙歧桿菌、乳桿菌和發酵型纖維聯用。考慮到腸道內細菌的多樣性和復雜性，采用單一的菌群療法似乎力不從心。合生元將是今后重點研究的方向。

 

    3．3 其他調節腸道微生態的藥物：包括熊去氧膽酸、膽寧片等利膽劑（膽汁可抑制腸道內許多細菌的生長）和胃腸動力藥物（肝病常有胃腸動力障礙，而腸動力異常易導致小腸細菌過度生長）。

    總之，腸道微生態無論與酒精性肝炎抑或非酒精性脂肪性肝炎的發生和發展都有著密切的聯系，當脂肪肝患者出現便秘、腹脹、腹瀉、腸道產氣過多時應警惕腸道微生態失衡的存在，而恢復和調整腸道微生態平衡現已被推薦用于脂肪性肝炎的臨床防治。對于伴有便秘的脂肪肝患者，乳果糖、膽寧片是一個不錯的選擇。而對那些腹脹明顯的脂肪肝患者，可以選擇腸道動力藥物，如莫沙比利等，此類藥物可以促進腸道蠕動，保持腸道正常的運動功能。如果患者大便溏薄，每日大便數次，則主張使用培菲康等益生菌。事實上，益生菌具有雙向調節功能，不僅可以治療腹瀉，對于腹脹、腸道產氣過多、便秘等也有一定的療效。據我們多年的臨床觀察，調整腸道微生態平衡，不僅可以緩解患者的胃腸道癥狀，而且還有助于改善患者的脂肪肝。所以防治脂肪性肝炎，可以從調整腸道微生態平衡入手。