有關(guān)乙型肝炎病毒(HBV)感染的抗病毒治療近10余年來(lái)取得了巨大進(jìn)展。目前干擾素α-2b (IFNα-2b)、聚乙二醇化干擾素α-2a (PegIFNα-2a)、拉米夫定、阿德福韋及恩替卡韋等5種藥物已被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于抗HBV治療[1,2]。此外，替比夫定即將上市，抗HIV藥物如替諾福韋等也具有抗HBV活性[3]。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)[4]、歐洲肝臟研究協(xié)會(huì)(EASL)[5]、亞太肝臟研究協(xié)會(huì)(APASL)[6]以及中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝病學(xué)分會(huì)和感染病學(xué)分會(huì)[7]先后出臺(tái)了關(guān)于慢性HBV感染抗病毒治療的指南或共識(shí)。然而，有關(guān)HBV感染抗病毒治療的許多熱點(diǎn)問(wèn)題依然存在著熱烈爭(zhēng)論，本文特對(duì)若干基本問(wèn)題加以討論。

 

一、兩種抗病毒治療決策依據(jù)之比較

 

1．觀點(diǎn)一：抗病毒決策應(yīng)當(dāng)以循證醫(yī)學(xué)為依據(jù)

 

以Lok為代表的學(xué)者認(rèn)為，在選擇或更改抗病毒方案時(shí)，雖然不應(yīng)忽視新資料、新信息，但最重要的是以現(xiàn)有臨床證據(jù)所具有的循證醫(yī)學(xué)質(zhì)量為依據(jù)。AASLD指南所推薦的各種治療建議盡可能以高質(zhì)量的臨床證據(jù)為基礎(chǔ)，主要采信合理設(shè)計(jì)的、有具體細(xì)節(jié)可供嚴(yán)格考查的、已公開(kāi)發(fā)表的資料，而會(huì)議摘要等往往較少采納。相關(guān)建議均由同行專家進(jìn)行充分評(píng)議。某些指南的制訂只允許無(wú)任何商業(yè)背景的專家參與，草案提交公眾討論，最終共識(shí)由專家組確定[1]。可見(jiàn)，這類指南充分體現(xiàn)了循證醫(yī)學(xué)原則，因而對(duì)抗病毒治療決策具有權(quán)威性指導(dǎo)意義。

 

這類指南也并非全無(wú)瑕疵。首先，其對(duì)HBV感染抗病毒治療的限制因素過(guò)多[4-6]，使得那些有可能從最新抗病毒策略中獲益的患者被拒絕治療[1]，以致有專家呼吁不應(yīng)拘泥于指南的條條框框[3]。其次，制訂過(guò)程耗時(shí)耗力，在信息快速涌現(xiàn)的形勢(shì)下其內(nèi)容常不能及時(shí)得到更新。再者，并非總是能夠獲得足夠證據(jù)以應(yīng)對(duì)所有問(wèn)題；即使能夠設(shè)計(jì)相關(guān)研究，也需經(jīng)過(guò)數(shù)年才能獲得數(shù)據(jù)。為保持優(yōu)點(diǎn)、克服不足，AASLD等一直在嘗試對(duì)相關(guān)內(nèi)容進(jìn)行快捷更新。AASLD于2001年發(fā)布了首版指南，2004年首次更新，再次更新正在醞量中。AASLD網(wǎng)站公布的最新版本多以高質(zhì)量的臨床研究資料為依據(jù)，同時(shí)約6%(16/276)的參考文獻(xiàn)選自主要學(xué)術(shù)會(huì)議的摘要[1]。此外，指南的目的一般是幫助進(jìn)行臨床診療，并非強(qiáng)制性標(biāo)準(zhǔn)或所謂金科玉律，臨床上應(yīng)結(jié)合患者具體情況及醫(yī)生的知識(shí)和經(jīng)驗(yàn)制定合理診療方案[1,7]。

 

2．觀點(diǎn)二：抗病毒決策應(yīng)當(dāng)以患者所能獲得的最大生物學(xué)收益為依據(jù)

 

以Dieterich為代表的學(xué)者認(rèn)為，抗病毒治療最大的生物學(xué)收益應(yīng)當(dāng)是HBV完全抑制后對(duì)肝損害及原發(fā)性肝癌（HCC）的預(yù)防效應(yīng)。因此，HBV感染的首要治療目標(biāo)是積極、徹底的抑制病毒復(fù)制。對(duì)于HBsAg＋、HBV DNA＋的患者，不論HBV DNA及ALT水平如何，均應(yīng)設(shè)法使HBV得到完全抑制，而不是抱著“等等看”的態(tài)度，消極等待病毒滴度升高、肝功能損害甚至失代償、HCC發(fā)生后再給予治療[3]。

 

3．兩種觀點(diǎn)之異同

 

兩者對(duì)于病人的根本利益是一致的，都希望合理應(yīng)用抗病毒策略來(lái)獲得理想的防治效果。只不過(guò)對(duì)證據(jù)解讀及病人收益等問(wèn)題的視角有所不同，因而處理意見(jiàn)也可能存在差別。對(duì)于ALT升高的慢性乙型肝炎（CHB），兩者處理意見(jiàn)基本一致。但對(duì)于HBV DNA＋、ALT持續(xù)正常的HBV攜帶者，指南側(cè)重于防治肝炎活動(dòng)，不推薦給予抗病毒治療，因?yàn)椋孩俅藭r(shí)HBV常不引起肝功能明顯損害；②宿主對(duì)HBV處于免疫耐受狀態(tài)，對(duì)IFN應(yīng)答很差，難以有效獲得病毒抑制和HBeAg/HBeAb血清學(xué)轉(zhuǎn)換；③核苷類藥物難以徹底清除HBV，長(zhǎng)期治療反有招致耐藥和激發(fā)肝損害之虞。而Dieterich側(cè)重于預(yù)防HCC，傾向于給予抗病毒治療，因?yàn)椋孩貶BV的持續(xù)存在很可能引起肝炎活動(dòng)→肝硬化→HCC；②病毒基因向宿主染色體的整合、病毒變異、HBxAg的反式激活作用等可激活癌基因，和/或抑制抑癌基因的表達(dá)，不經(jīng)肝炎活動(dòng)或肝硬化而直接發(fā)生HCC。因此，臨床上需要根據(jù)具體情況與患者共同商定，追求適合不同患者的最大“收益/代價(jià)”比。

 

二、對(duì)幾種抗病毒治療參考指標(biāo)的評(píng)價(jià)

 

1．丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)

 

血清ALT升高常反映肝細(xì)胞損傷，提示患者對(duì)HBV存在一定免疫，有可能對(duì)抗病毒治療產(chǎn)生較好應(yīng)答。因此ALT被用來(lái)篩選有可能從抗病毒治療中獲益的病例。幾乎所有指南均推薦對(duì)CHB的抗病毒治療需以肝病活動(dòng)為基礎(chǔ)，尤其是在ALT超過(guò)2倍正常上限（ULN）且HBV DNA水平超過(guò)105/ml時(shí)[4-8]。然而，以ALT超過(guò)2ULN作為抗病毒治療的指征不盡合理[1,3]。有學(xué)者甚至提出ALT不應(yīng)作為抗病毒治療的判斷指標(biāo)[3]。

 

ALT的ULN未必適合HBV感染者    有報(bào)道稱血清ALT水平輕度低于ULN (35U/L)的患者，其肝病相關(guān)死亡率顯著高于ALT水平遠(yuǎn)低于ULN (15U/L)的患者[3,9]。這提示ALT的ULN并不十分適合慢性HBV感染者。有學(xué)者建議以0.5 ULN作為慢性HBV感染者ALT正常上限的參考指標(biāo)。相應(yīng)地，肝活檢及抗病毒治療的適應(yīng)癥也需進(jìn)行調(diào)整[1]。

 

ALT的“持續(xù)性正常”與“間歇性正常”    ALT持續(xù)性正常是“慢性HBV 攜帶者”及“非活動(dòng)性HBsAg 攜帶者”的特點(diǎn)之一[7]。ALT間歇性正常提示病情波動(dòng)，是CHB的特點(diǎn)之一[1]。目前的指南對(duì)這兩種情況的推薦處理意見(jiàn)是不一樣的。

 

ALT“正常”不等于無(wú)肝組織炎性損傷    有研究提示40歲以內(nèi)的HBV攜帶者往往表現(xiàn)為ALT遠(yuǎn)低于ULN、HBeAg陽(yáng)性、很少發(fā)現(xiàn)顯著肝纖維化，但新近研究顯示約20%～30%所謂ALT正常的HBV攜帶者其肝臟存在中度甚至重度壞死性炎癥，少數(shù)患者經(jīng)肝活檢證實(shí)存在顯著肝纖維化[1]。ALT只是間接反映肝組織炎癥，但并不與炎癥程度呈正相關(guān)。ALT正常時(shí)肝組織炎癥可以較重[3]，ALT較高時(shí)肝組織炎癥也可以很輕。

 

ALT升高必須排除系其他因素引起    酒精、藥物、脂肪性肝炎、自身免疫、某些遺傳代謝性疾病，以及其他諸多尚不清楚的生物、化學(xué)或物理因素均可引起ALT升高，常難以鑒別。不可將這些原因引起的ALT升高認(rèn)為是對(duì)HBV存在一定免疫能力的標(biāo)志。

 

2．HBV DNA載量

 

低水平HBV DNA是否需要抗病毒治療    臺(tái)灣地區(qū)一項(xiàng)長(zhǎng)期前瞻性研究顯示，HBV DNA滴度在基線水平與肝硬化的發(fā)生相關(guān)，與HCC發(fā)生率之間呈現(xiàn)“劑量-效應(yīng)”關(guān)系。HBV DNA水平達(dá)104～105/ml以上者發(fā)生HCC的災(zāi)難比高達(dá)2.6；小于104/ml者有HCC高發(fā)傾向，但無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[10]。有學(xué)者認(rèn)為這意味著存在某種所謂“相對(duì)安全”的病毒血癥水平，支持根據(jù)HBV DNA界值來(lái)甄別需要抗病毒治療者[1]。然而，Dieterich并不完全贊同這種解讀，認(rèn)為目前并無(wú)一種指標(biāo)能可靠預(yù)測(cè)哪類HBV感染者會(huì)出現(xiàn)肝硬化和HCC，也不能判斷何時(shí)發(fā)生這些后果。更直接地說(shuō)，不能認(rèn)為HBV DNA低水平(小于105～104/ml)的感染者一定不會(huì)出現(xiàn)HBV相關(guān)的HCC。只要體內(nèi)能檢測(cè)到HBV DNA，盡管其水平較低，也應(yīng)給予適當(dāng)?shù)目共《局委煟�以使發(fā)生HCC的可能性減至最小。HBV DNA低水平時(shí)應(yīng)進(jìn)行肝活檢以了解肝臟炎性損傷程度，甚或可以直接進(jìn)行抗病毒治療[3]。這與相關(guān)指南的建議有所不同[4-8]。

 

高水平HBV DNA伴ALT持續(xù)正常是否需要抗病毒治療    有學(xué)者認(rèn)為這種情況系“HBV與人體達(dá)成了一種和平共處”，類似于免疫系統(tǒng)對(duì)自身抗原的耐受，是與病毒完全抑制相反的一種“理想狀態(tài)”。曾有研究試圖誘導(dǎo)對(duì)HBV的免疫抑制，以期獲得對(duì)肝炎活動(dòng)的治療效果。這種觀點(diǎn)具有潛在的危險(xiǎn)性。首先，誘導(dǎo)免疫抑制雖然在理論上可減輕肝細(xì)胞的炎性或免疫性損害，減少肝炎活動(dòng)和肝硬化的發(fā)生，但顯然不僅不能阻止甚或反有可能促進(jìn)HBV直接誘發(fā)HCC。有資料顯示，HBV DNA水平越高，發(fā)生HCC的危險(xiǎn)性也越大[10]，HBV可以在肝臟長(zhǎng)期保持“沉默”的情況下引起HCC；這提示對(duì)HBV DNA高水平的病毒攜帶者應(yīng)當(dāng)給予抗病毒治療，不論其ALT狀態(tài)如何[1]。目前指南不建議對(duì)這類患者作抗病毒治療，并非表明這些患者真的無(wú)需抗病毒，只是因?yàn)楫?dāng)前尚無(wú)可靠手段能在不引起耐藥及病情反彈的前提下充分抑制或根除HBV。

 

3．HBV cccDNA

 

共價(jià)閉和環(huán)狀DNA（cccDNA）是HBV復(fù)制必不可少的中間體，其清除預(yù)示著HBV在宿主體內(nèi)生命周期的終結(jié)，因此不少學(xué)者認(rèn)為這是最佳的抗病毒參考指標(biāo)之一。然而，目前的抗病毒藥物，包括核苷類似物，很難根除HBV cccDNA；其檢測(cè)方法的可靠性也有待改善。

 

4．HBV基因型

 

有研究顯示不同HBV基因型，包括我國(guó)最常見(jiàn)的B和C基因型，其在肝細(xì)胞內(nèi)外的DNA及抗原載量、免疫應(yīng)答、疾病進(jìn)程、臨床病譜構(gòu)成比等方面均有所不同，但總體上HBV基因型可作為預(yù)測(cè)抗病毒療效及臨床轉(zhuǎn)歸的非特異性參考指標(biāo)，而不能作為抗病毒決策之依據(jù)。

 

5．HBeAg

 

HBeAg陽(yáng)性時(shí)，HBV DNA一般也呈陽(yáng)性且多見(jiàn)高滴度，提示病毒復(fù)制活躍。伴有ALT升高時(shí)，常是抗病毒治療的良好指征。另?yè)?jù)報(bào)道，HBeAg本身可使HCC的發(fā)生危險(xiǎn)升高60倍[11]，這不僅提示HBeAg陽(yáng)性是需要給予抗病毒治療的指征，更重要的是對(duì)于抗病毒治療終點(diǎn)的選擇有指導(dǎo)意義，即至少應(yīng)當(dāng)堅(jiān)持到HBeAg發(fā)生血清學(xué)轉(zhuǎn)換[3]。另一方面，應(yīng)當(dāng)注意區(qū)分HBeAg陰性是由于免疫清除，還是由于前C基因G1896A終止突變等所致的HBeAg無(wú)表達(dá)。前者常見(jiàn)于非活動(dòng)性HBsAg攜帶者，后者常見(jiàn)于HBeAg陰性的慢性活動(dòng)性肝炎。

 

6．HBsAg

 

除非HBV DNA完整的S基因整合入宿主肝細(xì)胞的染色體DNA并隨著后者的復(fù)制、轉(zhuǎn)錄、表達(dá)而表達(dá)，否則毫無(wú)疑問(wèn)，HBsAg的清除是CHB最佳的治療終點(diǎn)之一，盡管抗病毒治療極難獲得HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換。理由如下：①HBsAg是HBV不可或缺的結(jié)構(gòu)蛋白，其清除預(yù)示著HBV在宿主體內(nèi)生命循環(huán)過(guò)程的終結(jié)；②不能獲得HBsAg清除時(shí)，很難保證抗病毒效果的持久穩(wěn)定；③HBsAg的清除與肝組織學(xué)及臨床預(yù)后的改善密切相關(guān)；④慢性HBsAg攜帶者發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)約為急性自限性HBV感染者或未感染者的100倍，提示CHB經(jīng)治療后若能達(dá)到類似急性自限性HBV感染痊愈后的狀態(tài)，其發(fā)生HCC的風(fēng)險(xiǎn)可能大為降低。

 

7．肝組織學(xué)

 

病理組織學(xué)檢查是反映肝臟炎癥最直觀的指標(biāo)。在必要情況下，尤其是在ALT正常或小于2 ULN時(shí)，應(yīng)進(jìn)行肝活檢以判斷是否存在肝組織炎性損傷[1,3]。

 

8．宿主因素

 

年齡大小可提示HBV感染的時(shí)長(zhǎng)及可能的免疫狀態(tài)，性別不同往往因?yàn)榇萍に氐壬窠?jīng)內(nèi)分泌的差異而影響某些疾病的發(fā)生發(fā)展。同是HBV DNA高水平，一名年輕女性出現(xiàn)HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換并且病情持續(xù)緩和，其發(fā)生肝硬化及HCC的危險(xiǎn)性顯然不同于一名中年男性肝炎反復(fù)發(fā)作而HBeAg仍為陽(yáng)性[1]。從理論和經(jīng)驗(yàn)看，后者需要抗病毒治療的必要性遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于前者。此外，越來(lái)越多的研究顯示，宿主的人類白細(xì)胞抗原系統(tǒng)（HLA）等免疫遺傳學(xué)特征可能影響HBV感染的結(jié)局及抗病毒治療效果。這些因素對(duì)制訂抗病毒策略有一定的參考價(jià)值。

 

三、關(guān)于核苷類藥物的幾個(gè)熱點(diǎn)問(wèn)題

 

1．“耐藥突變”是自然存在還是藥物誘導(dǎo)產(chǎn)生的新突變？

 

耐藥突變是核苷類藥物面臨的最大問(wèn)題，例如拉米夫定相關(guān)突變r(jià)tM204V/I（YMDD變異）及rtM180V/I等，阿德福韋相關(guān)突變r(jià)tN236T等。尚不清楚核苷類藥物是否可直接誘生這些突變，但研究顯示，由于HBV逆轉(zhuǎn)錄酶（RT）缺乏校正功能及宿主免疫壓力等的影響，YMDD變異可先于拉米夫定的應(yīng)用而自然存在，拉米夫定通過(guò)抑制野生株而使這種變異株逐漸占據(jù)優(yōu)勢(shì)，而停藥足夠時(shí)間后這種變異株的優(yōu)勢(shì)性又逐漸被野生株取代。另一方面，YMDD變異在少部分患者并不引起ALT反彈，某些無(wú)YMDD變異者對(duì)拉米夫定也可以發(fā)生耐藥，因此不排除可能存在YMDD變異的補(bǔ)償突變或其他新的尚未發(fā)現(xiàn)的耐藥突變。

 

2．核苷類藥物耐藥后如何處理？

 

當(dāng)在抗病毒治療過(guò)程中發(fā)生病情反彈時(shí)，首先應(yīng)當(dāng)了解患者的依從性，即是否有任意加減藥量或停藥的行為。然后檢測(cè)是否存在耐藥突變。對(duì)大部分耐藥突變后病情反彈的患者可采用救援療法，但究竟是采用聯(lián)合用藥還是序貫用藥，意見(jiàn)并不一致。有學(xué)者認(rèn)為，拉米夫定耐藥突變引起病毒復(fù)制及病情反彈后，若以阿德福韋進(jìn)行補(bǔ)救，應(yīng)同時(shí)繼續(xù)使用拉米夫定，以防增加阿德福韋的耐藥性；若以恩替卡韋補(bǔ)救，應(yīng)停用拉米夫定，以減少恩替卡韋耐藥的危險(xiǎn)，因?yàn)閮烧叽嬖谝欢ǔ潭鹊慕徊婺退帯?/DIV>

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