基因1型慢性HCV感染治療指南-美國肝病研究學會更新

    近兩年來，丙型肝炎尤其是基因1型丙型肝炎病毒（HCV）感染治療研究的進展很快，特別是直接作用抗病毒（DAA）藥物的問世，給HCV感染的治療帶來了新希望。目前有兩種HCV的NS3/4A蛋白酶抑制劑博賽潑維（boceprevir，BOC）和特拉潑維（telaprevir，TVR）已被美國食品藥物管理局（FDA）批準上市。為此，美國肝病研究學會（AASLD）于2011年10月更新了。在D3和D4版，我們分別摘要刊登該指南的部分推薦意見及北京大學人民醫院、北京大學肝病研究所魏來教授對該指南的解讀。敬請關注。

　　基因1型慢性HCV感染治療指南

　　1.初治患者的治療　　

　　循證醫學證據

　　博賽潑維

　　SPRINT-2研究顯示，4周聚乙二醇干擾素α（Peg-IFNα）聯合利巴韋林（RBV，標準治療）的導入期治療后，24周BOC聯合標準治療的三聯應答指導治療（RGT）治療，以及44周的BOC三聯治療，與標準治療相比，可明顯提高丙型肝炎基因1型初治患者的持續病毒學應答（SVR）率，分別為63%、66%和38%。且24周BOC三聯RGT治療與44周BOC三聯治療療效相似。在白人及黑人中均可發現同樣的結果。

　　特拉潑維

　　ADVANCE研究顯示，TVR聯合標準治療對于基因1型感染初治患者，即使TVR治療8周和12周后繼續標準方案的治療，SVR率仍可達69%和75%，而標準治療組僅為44%。

　　ILLUMINATE試驗是開放性隨機試驗，旨在評價對于TVR三聯治療獲延長快速病毒學應答（eRVR）的患者，將療程從24周延長至48周是否有益，發現延長療程并不能改善SVR，24周和48周療程的SVR率分別為92%和87.5%。

　　推薦意見

　　1. 基因1型慢性丙型肝炎患者的優化治療可為BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療（1，A）。

　　2. BOC和TVR不能單獨使用，必須聯合Peg-IFNα和RBV（根據體重調整劑量）使用（1，A）。

　　針對初治患者

　　3. 在為期4周的Peg-IFNα和RBV導入期治療后，推薦BOC （800 mg，3次/天，間隔7～9小時，餐中服用）聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療24～44周（1，A）。

　　4. 對于無肝硬化的患者，經4周導入期治療后，給予BOC聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療，如HCV RNA在第8周及24周檢測不到，則可給予28周（4周導入期和24周三聯治療）的短療程治療（2a，B）。

　　5. 對于BOC 、Peg-IFNα和RBV的三聯治療，如治療第12周HCV RNA>100 IU/ml或24周仍可檢測到HCV RNA，應停止治療（2a，B）。

　　6. TVR推薦劑量為750 mg，3次/天（間隔7～9小時），餐（非低脂飲食）中服用， TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療12周，之后給予Peg-IFNα和RBV治療12～36周（1，A）。

　　7. 對于無肝硬化的患者，給予TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療，如HCV RNA在第4及12周檢測不到，則可給予24周短療程治療（2a，A）。

　　8. 對于 肝硬化患者，給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV三聯治療，療程應為48周（2a，B）。

　　9. 對于TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療，如治療的第4周或12周時的HCV RNA>1000 IU/ml和（或）24周時仍然可以檢測到HCV RNA，就應該停止治療（2a，B）。

　　2.經治患者的治療

　　循證醫學證據

　　博賽潑維

　　RESPOND-2研究顯示，在基因1型治療失敗者中，采用BOC三聯治療，SVR率高于單用標準方案，在復發患者中，SVR率分別為75%和69%，標準方案組為29%；在部分應答患者中，SVR 率分別為52%和40%，標準方案組為7%。

　　特拉潑維

　　REALIZE研究顯示，在經治患者中，尤其是在復發者中，TVR三聯治療（總療程48周）可顯著增加SVR。在初始聯合TVR12周或4周后聯合TVR12周，復發者的SVR率分別為83%和88%，而標準治療組為24%；部分應答者的SVR率分別為59%和54%，而標準方案組為15%；無應答者的SVR率分別為29%和33%，而標準方案組為5%。

　　對于復發患者，如能獲得eRVR，療程也許能縮短至24周。

　　推薦意見

　　10. 對于經過標準的干擾素-α或者Peg-IFNα和（或）RBV治療但出現復發或者出現部分應答的患者，推薦給予BOC或TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療（1，A）。

　　11. 對于經標準的干擾素α或者Peg-IFNα和（或）RBV治療而無應答的患者，推薦給予TVR聯合Peg-IFNα和RBV的三聯治療（2b，B）。

　　12. 基于BOC或TVR三聯治療的RGT策略，可用于復發患者的治療（BOC為2a，B； TVR為2b，C），也可用于部分應答患者的治療（BOC：2b，B； TVR：3，C），但不推薦用于無應答患者（3，C）。

　　13. 對于接受BOC聯合Peg-IFNα和RBV治療的經治患者，如第12周HCV RNA>100 IU/ml，應該停止所有治療，因為患者可能已發生了病毒耐藥（1，B）。

　　14. 對于接受TVR聯合Peg-IFNα和RBV治療的經治患者，如果第4或12周HCV RNA>1000 IU/ml，應停止所有治療，因為患者可能發生了病毒耐藥（1，B）。

　　3.患者的監測

　　推薦意見

　　15. 給予基于蛋白酶抑制劑的聯合治療時，如果患者出現貧血，則應考慮進行RBV的減量（2a，A）。

　　16. 給予基于蛋白酶抑制劑的聯合治療時，應該嚴密監測患者的血清HCV RNA水平。如果出現病毒學突破（血清HCV RNA水平相對最低點升高超過1 log），則應停止蛋白酶抑制劑的治療（1，A）。

　　17. 當給予一種蛋白抑制劑聯合治療時，患者如果沒有出現病毒學應答，或者出現了病毒學突破，或者出現了復發，則不應該再給予另外一種蛋白酶抑制劑的治療（2a，C）。

　　4.基因IL28B的檢測

　　循證醫學證據

　　編碼干擾素γ的IL28B基因多態性與丙型肝炎抗病毒治療后SVR的獲得以及HCV自發清除的關系非常密切，其中一個起重要作用的就是單核苷酸多肽性（SNP）是rs12979860。

　　一項研究顯示，在接受標準方案治療的白人患者中，rs12979860 CC者的SVR率為69%，而CT者為33%，TT者為27%；在接受標準方案治療的黑人患者中，rs12979860 CC患者SVR率為48%，而CT患者為15%，TT患者為13%。

　　對于蛋白酶抑制聯合標準方案的三聯治療，IL28B基因型也與SVR的獲得有關。

　　在SPRINT-2研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率為80%，而CT患者為71%，TT患者為59%。

　　ADVANCE研究中，白人患者rs12979860 CC的SVR率為90%，而CT患者為71%，TT患者為73%。且IL28B基因型與eRVR相關。

　　推薦意見

　　18. 對于Peg-IFNα和RBV的標準方案治療或者基因1型HCV感染患者接受聯合蛋白酶抑制劑的三聯治療，IL28B基因型均是預測患者獲得SVR的強有力因素。

　　因此，在治療前應該考慮對患者進行IL28B基因型的檢測，以了解患者在治療后獲得病毒學應答的可能性，并幫助確定患者的治療療程。

　　（本指南由北京大學人民醫院 、北京大學肝病研究所饒慧瑛摘譯）

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