在2008年歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)（EASL）年會(huì)上，曼斯（Manns）等報(bào)告了12KD聚乙二醇干擾素α-2b （PEG IFNα-2b，佩樂能）聯(lián)合利巴韋林（RBV）治療慢性丙型肝炎的5年隨訪結(jié)果：獲得持續(xù)病毒學(xué)應(yīng)答（SVR）的患者在隨訪5年后，99%仍可保持血清HCV RNA陰性，且達(dá)到SVR的患者無1例發(fā)生肝病進(jìn)展，這一結(jié)果表明，SVR意味著丙型肝炎獲得臨床治愈。

　　應(yīng)答預(yù)測的基本概念
　　慢性丙型肝炎治療的應(yīng)答預(yù)測分為陽性預(yù)測與陰性預(yù)測。陽性預(yù)測指獲得SVR的可能性，陰性預(yù)測指不應(yīng)答的可能性。陽性預(yù)測值（PPV）指第4周達(dá)到快速病毒學(xué)應(yīng)答（RVR）或第12周達(dá)到早期病毒學(xué)應(yīng)答（EVR）的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束，隨訪24周后獲得SVR的概率。RVR被定義為：PEG IFN+RBV治療第4周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰。EVR被定義為：治療第12周時(shí)HCV RNA轉(zhuǎn)陰或較基線值下降≥2 log10。陰性預(yù)測值（NPV）指未達(dá)到EVR的患者繼續(xù)治療至療程結(jié)束，隨訪24周后不能達(dá)到SVR的概率。

　　干擾素（IFN）或PEG IFN聯(lián)合RBV治療常伴不良反應(yīng)，如流感樣癥狀、白細(xì)胞或血小板減少、貧血等，極少數(shù)患者甚至可發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，尤其是在治療的前12周，加上醫(yī)療費(fèi)用較高，患者在不同治療階段都要面臨是否繼續(xù)治療的問題。理想的丙型肝炎治療方案應(yīng)該是：在治療早期即能準(zhǔn)確預(yù)測SVR或不應(yīng)答。對(duì)于獲得SVR可能性大的患者，應(yīng)鼓勵(lì)他們堅(jiān)持治療。對(duì)于幾乎沒有可能達(dá)到SVR的患者，應(yīng)根據(jù)患者的意愿，在綜合考慮其他因素（如繼續(xù)小劑量維持治療，預(yù)防肝硬化或肝癌）后，建議患者早期停止治療，這樣不僅可避免不良反應(yīng)，還可節(jié)省醫(yī)療費(fèi)用。

　　理想的丙型肝炎治療方案不僅應(yīng)具有較高的PPV，使達(dá)到RVR或EVR的患者有信心堅(jiān)持治療，還要有較高的NPV，使早期停止治療的患者不會(huì)因此喪失治愈的機(jī)會(huì)。

　　聚乙二醇干擾素α-2b +RBV注冊(cè)臨床研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
　　Manns等在歐美進(jìn)行的佩樂能注冊(cè)臨床研究表明，佩樂能聯(lián)合RBV治療慢性丙型肝炎，76%所有基因型患者以及75%基因1型患者達(dá)到EVR，根據(jù)EVR對(duì)所有基因型患者的SVR預(yù)測，PPV為72%，NPV為100%。根據(jù)EVR對(duì)基因1型患者的SVR預(yù)測，PPV和NPV分別為71%和100%。堅(jiān)持888治療原則的患者，即堅(jiān)持80%以上佩樂能推薦劑量[1。5 μg/（kg•w）]、80%以上RBV的初始劑量[10。6 mg/（kg•d）]及80%以上的推薦療程（48周），PPV和NPV分別為80%和100%。佩樂能聯(lián)合RBV治療，第12周達(dá)到EVR的患者，大多數(shù)繼續(xù)治療至48周隨訪24周后可獲得SVR。達(dá)到EVR可以激勵(lì)患者繼續(xù)堅(jiān)持治療，最終達(dá)到SVR。如果患者第12周未達(dá)到EVR，則72周后100%不會(huì)達(dá)到SVR，可以考慮停止治療，根據(jù)藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)原理，適時(shí)停止治療可以節(jié)省20%的醫(yī)藥費(fèi)用，并且可避免不良反應(yīng)的發(fā)生。

　　IDEAL研究的應(yīng)答預(yù)測結(jié)果
　　IDEAL研究是全球第一項(xiàng)大樣本（n=3070）、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照、頭對(duì)頭比較兩種丙型肝炎治療方案的多中心臨床試驗(yàn)。所有研究對(duì)象均為初治的基因1型丙型肝炎患者。試驗(yàn)共分3組，每組病例數(shù)均超過1000例，各組間患者的基線特征相似，無顯著差異。IDEAL研究的主要目的是比較按體重給藥的佩樂能[1。5 μg/（kg•w）]與按固定劑量給藥的PEG IFNα-2a （180 μg/w）分別聯(lián)合RBV的療效差異。同時(shí)該研究還比較了佩樂能1。5 μg/（kg•w）與1。0 μg/（kg•w）聯(lián)合RBV的療效差異。研究結(jié)果顯示，盡管PEG IFNα-2a 180 μg/w組實(shí)際聯(lián)合了更大劑量的RBV，但3種聯(lián)合方案的SVR相似，分別為40%、38%和41%，無顯著差異。然而佩樂能1。5 μg/（kg•w）組與PEG IFNα-2a 180 μg/w組的復(fù)發(fā)率分別為24%和32%，相差8%，95%可信區(qū)間為 -13。2%~-2。8%，上限與下限值之間不經(jīng)過0，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。

　　IDEAL研究證明了佩樂能聯(lián)合RBV治療丙型肝炎的SVR高預(yù)測性。在佩樂能1。5 μg/（kg•w）組中，第4周達(dá)到RVR的患者有92%的可能性繼續(xù)治療至48周隨訪24周后獲得SVR （PPV=92%）；佩樂能1。0 μg/（kg•w）組第4周達(dá)到RVR患者的PPV為87%；PEG IFNα-2a 180 μg/w組達(dá)到RVR的患者獲得SVR的PPV為80%。兩個(gè)不同劑量佩樂能組間沒有顯著差異。佩樂能1。5 μg/（kg•w）組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組的PPV高12%，95%可信區(qū)間為3。9%~21。2%，中間不經(jīng)過0，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，佩樂能1。5 μg/（kg•w）組第4周達(dá)到RVR患者的PPV顯著高于PEG IFNα-2a 180 μg/w組。

　　第12周完全早期病毒學(xué)應(yīng)答（cEVR）定義為PEG IFN聯(lián)合RBV治療第12周時(shí)血清HCV RNA轉(zhuǎn)陰。根據(jù)第12周cEVR對(duì)SVR的預(yù)測，佩樂能1。5 μg/（kg•w）、佩樂能1。0 μg/（kg•w）及PEG IFNα-2a 180 μg/w 3組達(dá)到cEVR患者的PPV分別為81%、83%和74%，兩個(gè)佩樂能組間無顯著差異，但佩樂能1。5 μg/（kg•w）組比PEG IFNα-2a 180 μg/w組高7%，95%可信區(qū)間為1。2%~ 12。3%，中間不經(jīng)過0，兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異，佩樂能1。5 μg/（kg•w）組第12周達(dá)到cEVR患者的PPV顯著高于PEG IFN α-2a 180 μg/w組。

　　應(yīng)答預(yù)測的臨床意義
　　聚乙二醇干擾素+利巴韋林，已經(jīng)成為慢性丙型肝炎的當(dāng)代標(biāo)準(zhǔn)治療方案，而根據(jù)第4周RVR及第12周cEVR進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測也已成為必不可少的醫(yī)療常規(guī)。

　　IDEAL研究表明，佩樂能聯(lián)合RBV治療難治的基因1型丙型肝炎，第4周達(dá)到RVR及第12周達(dá)到cEVR的患者SVR PPV顯著高于PEG IFNα-2a聯(lián)合RBV。

　　第4周RVR的高PPV（92%）可以鼓勵(lì)患者開始并堅(jiān)持治療。第12周cEVR的高PPV（81%）更可以激勵(lì)患者堅(jiān)持治療至48周，直至獲得SVR。而佩樂能聯(lián)合RBV治療48周停藥后的低復(fù)發(fā)率可以帶給醫(yī)師和患者足夠的信心，繼續(xù)隨訪24周后達(dá)到SVR，可避免病毒復(fù)發(fā)給醫(yī)師和患者帶來強(qiáng)烈的失望感和無助感。

　　IDEAL研究結(jié)果顯示，佩樂能+RBV治療初治的基因1型丙型肝炎，在治療前、4、12、48周的關(guān)鍵時(shí)間點(diǎn)上進(jìn)行應(yīng)答預(yù)測

　　● 第4周達(dá)到RVR的患者，具有92%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到

　　● 第12周達(dá)到cEVR的患者，具有81%的概率治療至48周、隨訪24周達(dá)到

　　● 第48周治療結(jié)束時(shí)HCV RNA陰性的患者，具有76%的概率隨訪24周達(dá)到

　　● 治療前應(yīng)答預(yù)測，堅(jiān)持888原則的患者，具有70%的概率治療48周、隨訪24周達(dá)到SVR。

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