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慢性乙肝治療 慎重初始選擇 把握遠期療效
- 來源： 中國醫學論壇報 作者：百濟動態 瀏覽： 發布時間：2008-9-26 20:52:00
抗病毒治療是慢性乙型肝炎(CHB)治療的基礎和關鍵。本文就CHB抗病毒治療預期與現狀、目前存在的治療理念誤區、治療時機及藥物的選擇等問題進行探討,旨在強調初治患者把握治療時機,選擇合理抗病毒藥物的重要性。
倪武教授,第二軍醫大學附屬長征醫院感染科主任,兼任上海市醫學會感染病分會委員兼學術秘書、中華中醫藥學會感染病分會委員、中國微生物學會干擾素與細胞因子分會理事、全軍衛生防疫防護管理專業委員會委員。
CHB抗病毒治療預期與現狀的差距
目前已獲準上市的乙肝抗病毒藥物有兩大類,即 干擾素(IFN)[普通IFN-α和聚乙二醇化IFN(PEG-IFN)]及核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋與替比夫定)[1]。雖然這些藥物的不斷出現為CHB患者帶來了希望,但其療效還處于相對尷尬的境地。多數患者希望通過短期、有限的治療清除乙肝病毒,根治乙肝,而現有的乙肝抗病毒治療藥物療效與患者的期望值尚有很大差距。
IFN治療HBV感染有較為獨特的優勢。首先,普通IFN-α應用于臨床已有數十年的歷史,醫生對其療效和不良反應的認識已相對深刻,其療程較短,對治療終點的判定也相對容易;其次,IFN的抗病毒作用很大程度上是通過調動機體自身的免疫力而發揮作用,更接近于人體自身清除病毒過程,停藥后療效維持時間較長,還可能存在一定的后效應。但到目前為止,IFN治療CHB的療效還遠未達到滿意的水平。一方面其適應證相對較窄,絕對禁忌證和相對禁忌證較多,不良反應較多,容易導致失代償性肝硬化和肝臟儲備功能較差的患者病情加重甚至肝衰竭。另一方面,干擾素治療的應答率仍較低,其療效與病毒感染的時間呈負相關,年齡較大的患者療效更差。
熊田(Kumada)教授在《日本乙型肝炎治療最新進展》中報告,1986-2000年間日本虎之門醫院接受IFN治療的314例患者,隨訪5年僅有29%達到丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常6個月以上、HBeAg轉陰和HBV DNA保持5.0 log10 copies/ml以下,HBeAg陽性患者中,35歲以上的人群IFN治療顯效率較低。一項臨床Ⅲ期研究中,使用PEG-IFNα-2a 180 μg每周1次治療HBeAg陽性患者,治療48周HBeAg患者血清學轉換率為27%,停止治療24周后血清學應答率在32%,48周HBV DNA轉陰率僅為21%。在PEG-IFNα-2a治療的HBeAg陰性CHB患者中進行的一項長期隨訪研究4年隨訪結果顯示,PEGIFNα-2a±拉米夫定治療的患者中,ALT復常率達到27%,24%的患者HBV DNA水平<2×104 copies/ml,HBsAg清除率為11%。與普通IFN相比,長效IFN的療效并未出現革命性突破,價格因素也可能限制了其廣泛應用。
核苷類藥物直接抑制病毒的強度高于IFN,但也存在一些問題,如尚無明確證據顯示其具有免疫調節作用,無法確定其療程長短,按現有停藥標準停藥后患者復發比例較高,即停藥后的持久應答較差。核苷類藥物在相對有限的療程中也很難達到徹底清除乙肝病毒的目標。例如,阿德福韋持續治療HBeAg陰性患者4~5年僅有5%患者HBsAg消失,其他核苷類藥物短期治療HBsAg消失比例更是僅有2%甚至<1%。所以,長期治療是絕大部分CHB患者的必然選擇。
耐藥——長期治療需要考慮的第一因素
除少部分患者(多見于年輕患者)對IFN治療產生持久應答外,大部分CHB患者抗病毒治療是漫長的過程。抗病毒藥物需有以下幾點特性:① 強效、快速的抗病毒能力;② 較高的安全性和依從性,避免長期治療中不良事件的發生,也易于被患者長期接受;③ 長期治療耐藥發生率低,避免耐藥發生后療效喪失甚至病情加重。
目前已上市的幾種核苷(酸)類似物中,除阿德福韋起效相對較慢外,其他3種藥物的病毒早期應答率似未顯示本質差別。核苷初治HBeAg陽性患者中,拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定治療48周時血清HBV DNA轉陰率分別為40%~44%、67%和60%。由于此類藥物治療是一個長期過程(至少3~5年,甚至更長),用藥過程中耐藥的累計發生率必然成為選擇藥物最重要的決定因素。
目前CHB治療中存在的誤區
誤區一:核苷類藥物作用相似,初始選擇哪一種藥物都一樣
核苷類藥物作為同一類藥物,其抗病毒的機制相似,靶點相同。但每種藥物的分子結構都存在一定差異,病毒基因耐藥突變位點和途徑也不盡相同。所以,不同核苷類藥物的抗病毒能力和耐藥發生率存在明顯差異。核苷類藥物還有交叉耐藥和耐藥途徑相互影響的問題,早期藥物的不當選擇將為今后治療方案的調整埋下極大隱患,使CHB治療初始藥物選擇顯得尤為重要。
研究發現,拉米夫定、恩替卡韋及替比夫定這3種藥物存在共同的HBV DNA聚合酶204耐藥突變位點,對拉米夫定耐藥的患者發生204位點突變后,會直接導致對替比夫定交叉耐藥,并會嚴重影響恩替卡韋后續治療的療效。核苷初治患者使用恩替卡韋5年累計耐藥發生率僅為1.2%,而已出現拉米夫定耐藥患者再經恩替卡韋治療5年耐藥發生率則高達51%。雖然通過路線圖概念可以使一部分患者通過及時換藥或是加藥降低耐藥發生率,但并不能完全避免耐藥,仍有部分早期轉陰的患者在治療中出現耐藥變異株。而204位點耐藥通路一旦打開,將對后續治療選擇造成困難,影響長期治療療效。
因此,患者初始選擇不同的藥物,治療結局也不同。
誤區二:可以通過耐藥管理避免高耐藥藥物的耐藥
目前為了避免高耐藥藥物發生耐藥,多采用初始聯合用藥和路線圖耐藥預測等方法。
初始聯合用藥雖然可以在很大程度上降低高耐藥藥物的耐藥發生率,但與低耐藥藥物相比,其耐藥比例依然較高。宋(Sung)等2003年的研究納入54例拉米夫定和阿德福韋初始聯合治療患者,治療104周仍然有15%的患者產生YMDD變異。聯合治療也并未使抗病毒療效增加,而治療費用幾乎成倍增長。此外,目前尚無有效的研究數據證實兩種甚至多種抗病毒藥物長期聯合使用是否會增加毒副反應。
目前,尚缺乏足夠的循證醫學證據支持通過路線圖預測耐藥發生并進行耐藥管理,部分資料僅對某些藥物治療1~2年的療效進行了預測,沒有長期療效預測數據。依據目前路線圖預測概念,24周應答良好(HBV DNA不可測)的患者組中,持續治療2年后仍然有2%~25%的耐藥發生率,這一比例仍不能令人滿意。可見,路線圖預測不但方法繁瑣,也不優于低耐藥藥物單藥持續治療,并且耐藥一旦發生也喪失了選擇低耐藥藥物的最佳時機。
誤區三:早期選用價格便宜的藥物可以降低治療成本
考慮到一些患者的經濟狀況,一些臨床醫師可能會在治療開始時先選用價格相對便宜而耐藥發生率相對較高的抗病毒藥物,期望在患者出現耐藥后再作進一步調整,這是合情但不合理的選擇方案。耐藥發生后,不但有可能造成病情反復和惡化,還需要加用其他藥物進行挽救治療,對患者來說增加了經濟負擔,而療效卻大打折扣。對一些已知耐藥發生率較高的藥物即使采用路線圖預測方案規避耐藥風險,亦無法達到安全、經濟、高效的治療目標,根據現有研究數據,超過50%的患者治療24周后會因為擔心未來耐藥的發生而采取早期加藥策略,其治療費用增加與降低治療成本的初衷反而背道而馳。
由此可見,CHB患者在選擇治療方案時不能只簡單地考慮初始治療時藥物價格的高低,還要綜合考慮療效、耐藥發生及安全性等多方面因素。
慎重選擇治療,避免人為制造難治人群
由于目前多數CHB患者需要接受長期抗病毒治療,臨床工作者對CHB患者開始治療前就需要周密考慮持續用藥3年、5年甚至更長時間之后的問題,慎重把握患者初次治療的寶貴機會。
首先,患者要不要治,能不能治?尚處于免疫耐受期的患者沒有明顯肝臟病變,如果使用核苷類藥物進行治療,療效較差,而且更加容易產生耐藥,使用IFN治療療效也不理想。進入清除期的患者有相當部分未經治療就會產生自發清除。所以,把握合適的時機,選擇合適的患者進行治療非常重要。
一旦開始治療,特別是選擇核苷(酸)類藥物開始治療后,耐藥就成為困擾患者的一大難題。耐藥不僅會降低藥物本身的抗病毒療效,導致肝臟疾病的進展,更會因為交叉耐藥而顯著影響后續其他藥物的療效。不但導致治療成本增加,更讓患者失去了選擇更有效藥物的治療機會,人為制造了難治性人群,這應該引起醫務人員的足夠重視。
總之,對于一個初次接受抗病毒治療的CHB患者,“預防耐藥”遠勝于“治療耐藥”,通過慎重選擇合理的初治藥物,在初次治療時就選擇抗病毒能力強、耐藥發生率低的藥物是長期控制病情的理想用藥策略。
CHB抗病毒治療預期與現狀的差距
目前已獲準上市的乙肝抗病毒藥物有兩大類,即 干擾素(IFN)[普通IFN-α和聚乙二醇化IFN(PEG-IFN)]及核苷(酸)類似物(拉米夫定、阿德福韋、恩替卡韋與替比夫定)[1]。雖然這些藥物的不斷出現為CHB患者帶來了希望,但其療效還處于相對尷尬的境地。多數患者希望通過短期、有限的治療清除乙肝病毒,根治乙肝,而現有的乙肝抗病毒治療藥物療效與患者的期望值尚有很大差距。
IFN治療HBV感染有較為獨特的優勢。首先,普通IFN-α應用于臨床已有數十年的歷史,醫生對其療效和不良反應的認識已相對深刻,其療程較短,對治療終點的判定也相對容易;其次,IFN的抗病毒作用很大程度上是通過調動機體自身的免疫力而發揮作用,更接近于人體自身清除病毒過程,停藥后療效維持時間較長,還可能存在一定的后效應。但到目前為止,IFN治療CHB的療效還遠未達到滿意的水平。一方面其適應證相對較窄,絕對禁忌證和相對禁忌證較多,不良反應較多,容易導致失代償性肝硬化和肝臟儲備功能較差的患者病情加重甚至肝衰竭。另一方面,干擾素治療的應答率仍較低,其療效與病毒感染的時間呈負相關,年齡較大的患者療效更差。
熊田(Kumada)教授在《日本乙型肝炎治療最新進展》中報告,1986-2000年間日本虎之門醫院接受IFN治療的314例患者,隨訪5年僅有29%達到丙氨酸氨基轉移酶(ALT)復常6個月以上、HBeAg轉陰和HBV DNA保持5.0 log10 copies/ml以下,HBeAg陽性患者中,35歲以上的人群IFN治療顯效率較低。一項臨床Ⅲ期研究中,使用PEG-IFNα-2a 180 μg每周1次治療HBeAg陽性患者,治療48周HBeAg患者血清學轉換率為27%,停止治療24周后血清學應答率在32%,48周HBV DNA轉陰率僅為21%。在PEG-IFNα-2a治療的HBeAg陰性CHB患者中進行的一項長期隨訪研究4年隨訪結果顯示,PEGIFNα-2a±拉米夫定治療的患者中,ALT復常率達到27%,24%的患者HBV DNA水平<2×104 copies/ml,HBsAg清除率為11%。與普通IFN相比,長效IFN的療效并未出現革命性突破,價格因素也可能限制了其廣泛應用。
核苷類藥物直接抑制病毒的強度高于IFN,但也存在一些問題,如尚無明確證據顯示其具有免疫調節作用,無法確定其療程長短,按現有停藥標準停藥后患者復發比例較高,即停藥后的持久應答較差。核苷類藥物在相對有限的療程中也很難達到徹底清除乙肝病毒的目標。例如,阿德福韋持續治療HBeAg陰性患者4~5年僅有5%患者HBsAg消失,其他核苷類藥物短期治療HBsAg消失比例更是僅有2%甚至<1%。所以,長期治療是絕大部分CHB患者的必然選擇。
耐藥——長期治療需要考慮的第一因素
除少部分患者(多見于年輕患者)對IFN治療產生持久應答外,大部分CHB患者抗病毒治療是漫長的過程。抗病毒藥物需有以下幾點特性:① 強效、快速的抗病毒能力;② 較高的安全性和依從性,避免長期治療中不良事件的發生,也易于被患者長期接受;③ 長期治療耐藥發生率低,避免耐藥發生后療效喪失甚至病情加重。
目前已上市的幾種核苷(酸)類似物中,除阿德福韋起效相對較慢外,其他3種藥物的病毒早期應答率似未顯示本質差別。核苷初治HBeAg陽性患者中,拉米夫定、恩替卡韋和替比夫定治療48周時血清HBV DNA轉陰率分別為40%~44%、67%和60%。由于此類藥物治療是一個長期過程(至少3~5年,甚至更長),用藥過程中耐藥的累計發生率必然成為選擇藥物最重要的決定因素。
目前CHB治療中存在的誤區
誤區一:核苷類藥物作用相似,初始選擇哪一種藥物都一樣
核苷類藥物作為同一類藥物,其抗病毒的機制相似,靶點相同。但每種藥物的分子結構都存在一定差異,病毒基因耐藥突變位點和途徑也不盡相同。所以,不同核苷類藥物的抗病毒能力和耐藥發生率存在明顯差異。核苷類藥物還有交叉耐藥和耐藥途徑相互影響的問題,早期藥物的不當選擇將為今后治療方案的調整埋下極大隱患,使CHB治療初始藥物選擇顯得尤為重要。
研究發現,拉米夫定、恩替卡韋及替比夫定這3種藥物存在共同的HBV DNA聚合酶204耐藥突變位點,對拉米夫定耐藥的患者發生204位點突變后,會直接導致對替比夫定交叉耐藥,并會嚴重影響恩替卡韋后續治療的療效。核苷初治患者使用恩替卡韋5年累計耐藥發生率僅為1.2%,而已出現拉米夫定耐藥患者再經恩替卡韋治療5年耐藥發生率則高達51%。雖然通過路線圖概念可以使一部分患者通過及時換藥或是加藥降低耐藥發生率,但并不能完全避免耐藥,仍有部分早期轉陰的患者在治療中出現耐藥變異株。而204位點耐藥通路一旦打開,將對后續治療選擇造成困難,影響長期治療療效。
因此,患者初始選擇不同的藥物,治療結局也不同。
誤區二:可以通過耐藥管理避免高耐藥藥物的耐藥
目前為了避免高耐藥藥物發生耐藥,多采用初始聯合用藥和路線圖耐藥預測等方法。
初始聯合用藥雖然可以在很大程度上降低高耐藥藥物的耐藥發生率,但與低耐藥藥物相比,其耐藥比例依然較高。宋(Sung)等2003年的研究納入54例拉米夫定和阿德福韋初始聯合治療患者,治療104周仍然有15%的患者產生YMDD變異。聯合治療也并未使抗病毒療效增加,而治療費用幾乎成倍增長。此外,目前尚無有效的研究數據證實兩種甚至多種抗病毒藥物長期聯合使用是否會增加毒副反應。
目前,尚缺乏足夠的循證醫學證據支持通過路線圖預測耐藥發生并進行耐藥管理,部分資料僅對某些藥物治療1~2年的療效進行了預測,沒有長期療效預測數據。依據目前路線圖預測概念,24周應答良好(HBV DNA不可測)的患者組中,持續治療2年后仍然有2%~25%的耐藥發生率,這一比例仍不能令人滿意。可見,路線圖預測不但方法繁瑣,也不優于低耐藥藥物單藥持續治療,并且耐藥一旦發生也喪失了選擇低耐藥藥物的最佳時機。
誤區三:早期選用價格便宜的藥物可以降低治療成本
考慮到一些患者的經濟狀況,一些臨床醫師可能會在治療開始時先選用價格相對便宜而耐藥發生率相對較高的抗病毒藥物,期望在患者出現耐藥后再作進一步調整,這是合情但不合理的選擇方案。耐藥發生后,不但有可能造成病情反復和惡化,還需要加用其他藥物進行挽救治療,對患者來說增加了經濟負擔,而療效卻大打折扣。對一些已知耐藥發生率較高的藥物即使采用路線圖預測方案規避耐藥風險,亦無法達到安全、經濟、高效的治療目標,根據現有研究數據,超過50%的患者治療24周后會因為擔心未來耐藥的發生而采取早期加藥策略,其治療費用增加與降低治療成本的初衷反而背道而馳。
由此可見,CHB患者在選擇治療方案時不能只簡單地考慮初始治療時藥物價格的高低,還要綜合考慮療效、耐藥發生及安全性等多方面因素。
慎重選擇治療,避免人為制造難治人群
由于目前多數CHB患者需要接受長期抗病毒治療,臨床工作者對CHB患者開始治療前就需要周密考慮持續用藥3年、5年甚至更長時間之后的問題,慎重把握患者初次治療的寶貴機會。
首先,患者要不要治,能不能治?尚處于免疫耐受期的患者沒有明顯肝臟病變,如果使用核苷類藥物進行治療,療效較差,而且更加容易產生耐藥,使用IFN治療療效也不理想。進入清除期的患者有相當部分未經治療就會產生自發清除。所以,把握合適的時機,選擇合適的患者進行治療非常重要。
一旦開始治療,特別是選擇核苷(酸)類藥物開始治療后,耐藥就成為困擾患者的一大難題。耐藥不僅會降低藥物本身的抗病毒療效,導致肝臟疾病的進展,更會因為交叉耐藥而顯著影響后續其他藥物的療效。不但導致治療成本增加,更讓患者失去了選擇更有效藥物的治療機會,人為制造了難治性人群,這應該引起醫務人員的足夠重視。
總之,對于一個初次接受抗病毒治療的CHB患者,“預防耐藥”遠勝于“治療耐藥”,通過慎重選擇合理的初治藥物,在初次治療時就選擇抗病毒能力強、耐藥發生率低的藥物是長期控制病情的理想用藥策略。
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