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張文宏教授-談慢性乙肝治療"三少"重要性

來源：搜狐健康作者：百濟動態(tài) 瀏覽：發(fā)布時間：2009/7/16 14:34:00

主持人：歡迎大家參加“共抗乙肝1，2，3”專家系列講座，由中國肝炎防治基金會聯(lián)合中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會發(fā)起的針對乙肝患者抗病毒治療依從性調(diào)查自今年4月起開始，在全國21個省，26個城市，上百家醫(yī)院，截止5月底時，已有近5000名患者參與調(diào)研，從目前的分析結(jié)果來看，乙肝朋友對乙肝的治療目的，治療時間長短，治療方案的選擇和如何停藥等關(guān)鍵問題的理解存在偏差，部分導(dǎo)致病情反復(fù)、惡化，專家在面對這些問題時表示：乙肝治療是需要結(jié)合自身情況的，每個乙肝朋友的治療可能均不相同，但是有些乙肝治療的原則是每個乙肝朋友必須知道和堅持的。

今天我們請到了華山醫(yī)院的張文宏教授，為乙肝朋友分析調(diào)研中暴露的問題，澄清乙肝治療的核心問題，幫助乙肝朋友理清思路，從容面對乙肝治療。

張教授，您好，請您先和乙肝朋友們打個招呼吧。

張教授：廣大的乙肝朋友大家好！今天很高興能與朋友們見面，了解乙肝這個疾病，深入的去評價乙肝治療的最新進展，我希望通過這個節(jié)目能幫助大家認清乙肝這個疾病，認清治療，選擇出比較好的治療乙肝的策略。

主持人：在訪談開始前，我先簡單介紹一下張教授：張文宏博士，現(xiàn)為上海醫(yī)科大學(xué)附屬華山醫(yī)院傳染科主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，美國羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)院兼職教授。中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)會青年委員、上海感染病學(xué)會委員、2008年上海公共衛(wèi)生優(yōu)秀學(xué)科帶頭人，臨床工作特長包括病毒性肝炎等感染性疾病的診治。

現(xiàn)在我們正式開始訪談。

主持人：在最近收集的幾千人的問卷中，我們發(fā)現(xiàn)有一個問題特別突出，對于乙肝治療的目標(biāo)，有3成左右選擇了徹底清除乙肝病毒，還有近2成左右的患者選擇了將大小三陽全部轉(zhuǎn)陰作為治療的最終目的。張教授，在您的病人里是不是也存在這個現(xiàn)象呢？

張教授：在我治療的病人里面有這種想法的人還是相當(dāng)多的。最近國際上有許多的乙肝治療指南，都對乙肝的治療目的做了界定，但是都沒有提出徹底清除乙肝病毒，也沒有提到大小三陽轉(zhuǎn)陰，并不是因為這兩個提法不好，事實上，我認為能夠把乙肝病毒徹底清除，應(yīng)該是最好的目標(biāo)，可惜的是，目前沒有任何方法能夠做到這一點。乙肝病毒是個比較特殊的病毒，它在體內(nèi)存在，目前所有的藥物只能控制這個病毒，在某種層面，我們依靠自身的免疫力使這個病毒不再復(fù)制，或者雖然復(fù)制了也不至于發(fā)病。在這種情況下我們能做到的就是，乙肝病毒不再復(fù)制，或者就是復(fù)制了，肝細胞也沒有炎癥，不再向肝癌、肝硬化方向發(fā)展。所以我們現(xiàn)在最實際的目標(biāo)就是阻止疾病的進展，最好是能夠逆轉(zhuǎn)疾病的進展，比如有的乙肝朋友已經(jīng)到了肝癌、肝硬化的程度，通過治療，肝臟的情況能夠回到比較正常的狀態(tài)，我們認為也是好的。現(xiàn)在有比較多的臨床研究都證實：我們雖然不能清除乙肝病毒，但是可以阻止疾病進展，也可以使部分疾病進展的病人的肝臟回到正常。國際上美國、歐洲、亞太都達成了一個共識，就是當(dāng)前的治療我們要達到一個目的就是：延緩疾病進展，不要發(fā)生肝癌，不要發(fā)生肝硬化。

主持人：如果乙肝患者發(fā)生肝癌、肝硬化的話，后果是相當(dāng)嚴重的，所以我們現(xiàn)在的治療目標(biāo)就是延緩發(fā)生肝癌、肝硬化。但是減少肝癌、肝硬化是一個比較抽象的概念，象我剛才提到的大小三陽的轉(zhuǎn)陰，是不是應(yīng)該作為減少肝癌、肝硬化的檢測指標(biāo)來看待呢？

張教授：大小三陽轉(zhuǎn)陰是個非常重要的指標(biāo)，它事實上是個標(biāo)志，我們現(xiàn)在說大小三陽轉(zhuǎn)陰實際上是特指大三陽的病人，大三陽是乙肝5項指標(biāo)中E抗原是陽性的，什么時候當(dāng)E抗原轉(zhuǎn)陰了，E抗體出現(xiàn)了，也就是E抗體轉(zhuǎn)陽了，我們就稱為大三陽轉(zhuǎn)陰了，又稱為大小三陽轉(zhuǎn)陰。E抗原轉(zhuǎn)陰這是非常好的指標(biāo)，一般來講，E抗原轉(zhuǎn)陰會伴隨著乙肝病毒滴度的下降，同時也預(yù)示著體內(nèi)獲得了一定程度的對乙肝病毒的免疫力。這時候，往往是乙肝抗病毒治療的停藥的指標(biāo)之一，就是說如果獲得了大小三陽轉(zhuǎn)陰，我們在觀察一段時間，不管你現(xiàn)在使用的是什么藥物，干擾素也好，或者是核苷類似物拉米夫定，恩替卡韋等這種藥物也好，都有停藥的機會，但這不是目標(biāo)，它只是個中間的指標(biāo)，一個治療當(dāng)中的指標(biāo)。

主持人：所以我們說乙肝患者他不應(yīng)該太關(guān)注一個近期的指標(biāo)，更應(yīng)該關(guān)注我們疾病治療的目標(biāo)，這樣才能夠指導(dǎo)他正確地進行治療。

張教授：我個人覺得長遠的目標(biāo)是我們的終極目標(biāo)，不管你中間E抗原轉(zhuǎn)陰也好，不轉(zhuǎn)陰也好，你必須做到一點，就是通過目前的治療必須延緩疾病的進展，否則的話這個治療就是不成功的，就像我們說的，達到最終的目標(biāo)是登喜馬拉雅山，那你到了西藏，這個就是E抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換，這是個中間的平臺，這個平臺很重要，預(yù)示著疾病得到了初步的控制，這個指標(biāo)很重要，有很多病人這個指標(biāo)也達不到，有許多大三陽的病人，沒有通過抗病毒治療轉(zhuǎn)陰，即使你現(xiàn)在通過干擾素治療，或者拉米夫定，恩替卡韋，替比夫定等抗病毒治療，用最貴的藥物，或者幾個藥物聯(lián)合治療，大三陽轉(zhuǎn)陰的比例還是有限的。所以我們不能把這個有限的指標(biāo)當(dāng)成治療的目標(biāo)，比如治療能轉(zhuǎn)陰的比例是50%，是不是剩下的50% 就不要治療了呢？這個是不對的，我們要把實現(xiàn)終極目標(biāo)，就是乙肝進展得到控制為目標(biāo)，不管你是不是轉(zhuǎn)陰，乙肝都要被控制，這個治療的理念要存在。我今天大三陽轉(zhuǎn)陰了，那非常好，是應(yīng)該高興的，但是沒有轉(zhuǎn)陰，你也不要哭喪著臉，沒有轉(zhuǎn)陰也沒有關(guān)系，我們通過持續(xù)的治療依然可以控制疾病進展。你也可以象健康人一樣，結(jié)婚、生孩子、獲得職業(yè)的升遷、賺錢等等，你也一樣可以做的到，就是說你應(yīng)該把疾病控制住，而不是片面的去追求轉(zhuǎn)陰，我覺得這些東西不是最根本的。

主持人：所以說您剛才介紹的世界上各個國家的指南都把減少疾病的進展，減少肝癌、肝硬化作為治療的目標(biāo)。

張教授：這就是說減少疾病進展是世界上各個國家都認可的，我們不管你用什么方法，包括中醫(yī)藥治療，都是可以的，但是有一點，你這個藥物是不是確實的做到了減少疾病的進展，我覺得這個是選擇任何治療必須放在第一位考慮的問題。

主持人：接下來，乙肝患者都非常關(guān)注現(xiàn)在我們用什么方法可以幫助乙肝朋友們實現(xiàn)減少肝癌、肝硬化這個目標(biāo)呢？你剛才也談到了乙肝治療包括很多方面，那么最核心的是什么？

張教授：事實上我們中國人治療乙肝非常久了，在80年代開始用干擾素，90年代末上市的以拉米夫定為標(biāo)志的這兩大抗病毒治療之前，我們中國人用的最多的是保肝藥物，這些藥物都很重要，特別是在抗病毒藥物沒有出來之前，保肝藥物對病人降低轉(zhuǎn)氨酶，疾病穩(wěn)定，也起到了重要的治療作用。但是我們今天如果拿阻止疾病進展作為最重要的方面來考量的話，我們發(fā)現(xiàn)抗病毒治療是現(xiàn)在唯一有證據(jù)的可以阻止疾病進展的。在臨床試驗的時候，我們經(jīng)常有很多的體會，這個乙肝病人已經(jīng)有很多年了，他一直在用保肝的藥物，他的其他情況都很好呀，各方面也都正常，但是當(dāng)我們給他做肝臟穿刺的時候，發(fā)現(xiàn)很多病人已經(jīng)是肝硬化的晚期了，因為肝硬化晚期的進展非常隱匿，有些病人不一定感受的到，這說明盡管很長一段時間內(nèi)你的肝功能是正常的，但是因為你沒有進行抗病毒治療，疾病時刻都處于進展之中，最近美國的專家把自己的研究成果在國際非常有名的肝臟雜志上做了匯報，部分臺灣的，或者加州的華人的病人，這些病人長期都吃保肝的藥物，而且肝功能也都正常，發(fā)現(xiàn)40歲以上的病人60%都有肝纖維化、肝硬化的進展。這就告訴我們，你在肝病的治療當(dāng)中，僅僅追求轉(zhuǎn)氨酶的正常，僅僅通過保肝的治療，這些都是不夠的。回到你剛才問我的問題，治療的核心是什么？核心還是抗病毒治療，只有做到抗病毒治療，HBVDNA降了，疾病的進展才會得到減緩，所以治療核心應(yīng)該是抗病毒治療。

主持人：抗病毒治療有沒有一些研究證實它可以延緩疾病進展呢？

張教授：應(yīng)該說是有很多，但是真正的高質(zhì)量的研究不是太多。臨床醫(yī)生在評估一個藥物好不好的時候，要做很多臨床研究。在科研上有一個很重要的評價臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，就是循證醫(yī)學(xué)的級別，可惜的是，目前對抗病毒治療是否能延緩疾病進展這樣高級別的研究不多，目前世界上比較公認的，只有一項前瞻性研究，前瞻性研究就是今天我們預(yù)先設(shè)定目標(biāo)，我們說好了有一部分的病人用這個藥，有一部分不用，但是我們都不知道誰吃什么藥，等過5、6年，標(biāo)簽一揭開，才知道好的病人吃什么藥，壞得的病人吃什么藥，這種我們稱之為前瞻性，而且研究的規(guī)模要大，要多中心，要雙盲。這樣的研究在乙肝里面，真正稱得上前瞻性的只有一個：有641個病人，全球41個國家參加的，以臺灣的廖云帆教授為主持的這樣一個抗病毒治療研究，觀察對遠期的肝硬化，肝癌的乙肝并發(fā)癥的延緩和阻止，是在2003年，在全球最著名的《新英格蘭醫(yī)學(xué)》這個雜志上公布的。研究觀察吃拉米夫定是不是能夠延緩疾病的進展。研究發(fā)現(xiàn)，通過拉米夫定的治療，可以把肝癌、肝硬化減少一半，這個研究非常重要，使全球的醫(yī)生認識到：通過抗病毒治療可以減緩疾病的進展，減少遠期并發(fā)癥肝硬化和肝癌的發(fā)生，這是第一點，第二點也是使今后更多的抗病毒藥物比如恩替卡韋、替比夫定的上市更有信心了，盡管這些藥物沒有這樣的研究，目前只有拉米夫定有這樣一個數(shù)據(jù)，但是醫(yī)生都普遍認為這些抗病毒治療的藥物也能獲得象拉米夫定治療一樣的好處。

主持人：剛才您介紹了抗病毒治療應(yīng)該是目前我們乙肝治療的一個核心，接下來您也介紹了抗病毒治療主要分為兩大類：干擾素和核苷類藥物，那么我們在具體的臨床上選擇這些藥物的時候有沒有一些原則？

張教授：一些網(wǎng)友在網(wǎng)站上會看到很多藥物的介紹，有些是有傾向性質(zhì)的，比如干擾素的廠家會說干擾素非常好，核苷類似物可能會有這樣或那樣的不足，反過來，核苷類似物的廠家也會有類似的信息出來。在這種情況下，廣大的網(wǎng)友要非常清楚的知道自己想要什么，第二要熟悉一些抗病毒治療的原則，熟悉這些原則以后呢，你拿著這些原則再和醫(yī)生進行探討。

一般來講，現(xiàn)在的抗病毒藥物，不管是干擾素也好，還是核苷類似物也好，我們選擇上都有一些基本的原則，這個原則的第一條就是：必須有足夠的證據(jù)證明藥物能阻止疾病進展。第二個，沒有哪個乙肝的治療通過短期你可以搞定的，現(xiàn)在很多網(wǎng)友覺的干擾素的治療很好，我本人也用干擾素治療了很多病人，干擾素好在哪里呢？它是療程比較固定，但是干擾素不好的地方是在療程固定的這段時間內(nèi)，比如說我治療一年，在一年內(nèi)沒有轉(zhuǎn)陰，大三陽的病人治療一年，大三陽轉(zhuǎn)成小三陽的概率只有39%，那么百分之六十幾的病人怎么辦，這個就成為一個問題，由于種種原因，干擾素的治療就是一年，不能無限期的延長下去，剩下來的三分之二的病人怎么辦？你得回到抗病毒的長期治療上面去，一旦到長期治療的時候，我們必須考慮到抗病毒治療的不良反應(yīng)，這里有一個選擇藥物非常重要的原則就是抗病毒長期治療的副作用一定要是少的，它的安全性必須是好的，這是我們在說的第二個原則。

第一個重要的是疾病進展少，第二個是副作用少，第三個是，所有的乙肝抗病毒治療的病人，不要醫(yī)生開什么藥我馬上就接受，因為他們認為醫(yī)生說的都是對的，也有病人跑很多醫(yī)院去看病，醫(yī)生說的都不一樣，不知道該聽誰的，那怎么辦？那就要把握原則，比如乙肝治療是長期的，你就要問醫(yī)生，我這個長期要多長？醫(yī)生要告訴你，你是一年、兩年、三年、四年五年等，那你手里的錢要少了，乙肝抗病毒治療現(xiàn)在都比較貴，拉米夫定治療現(xiàn)在是最便宜的，一天十幾塊錢，一個月要四百五，一年算下來要五六千；恩替卡韋一天是39塊錢，一個月你算下來就是多少？長效干擾素一年算下來就要六七萬，你自己要算好，一年，兩年，三年，四年，我們的錢罐里面是不是儲存了足夠多的藥物，前面你給我看乙肝病人經(jīng)濟負擔(dān)的文章，我一看也嚇一跳，事實上我們國家乙肝病人是不富裕的，70%的病人每個月的收入只是在兩三千以內(nèi)的。

我們今天針對的主要是大多數(shù)不是很富裕的網(wǎng)友，要讓你知道乙肝治療的原則，理性的挑選藥物。我不要今年一年用好藥物以后，一看，結(jié)果很好呀，明年家里要蓋房子，你老婆就會說：老公呀，要蓋房子，你煙戒了吧，把煙錢拿出來蓋房子，不夠的話，孩子的教育費拿出來，再不夠的話，拉米夫定的錢拿出來蓋房子，那就錯了。所以你要想好，你在未來幾年里面，你的經(jīng)濟情況。所以第三點就是，你考慮到治療是長期的，要多少費用，我們希望70%的不富裕的朋友你能夠考慮到經(jīng)濟，你不要以為最貴的就是最好的，我們認為你能承受的才是最好的。

主持人：您剛才談到了三點，第一點是延緩肝硬化、肝癌，它對這個有用我們才用，然后接下來的兩點就是關(guān)于副作用和經(jīng)濟方面的，那么我想具體問一下，現(xiàn)在這幾種藥物，它在副作用方面有沒有特別的，需要注意的？

張教授：藥物治療的不良反應(yīng)是一個非常重要的課題。在拉米夫定剛剛上市的時候，我們從來沒有提到這個藥物要長期用，現(xiàn)在恩替卡韋上市的時候，大家也沒有提到這個觀點，因為以前我們的觀念，特別是中國人，我們到醫(yī)院看病的時候都有一個想法，就是要根治，斷根，為什么要斷根呢，就是以后就不用吃藥的了。事實上在我的行醫(yī)經(jīng)驗里面，除非是急性的毛病，不是急性的，不單單是乙肝，其他很多疾病想要斷根目前是不行的。你看到高血壓能斷根嗎？不行的，你看到糖尿病能斷根嗎？也是不行的。

按照我們目前對乙肝病毒的了解來看，乙肝病毒是非常頑固的，目前斷根是不行的，也需要長期治療。長期治療的話，藥物的副作用非常關(guān)鍵。很多藥物因為不良反應(yīng)問題在治療的過程中就被撤掉了，當(dāng)年我在美國工作的時候，有一個大家都不太熟悉的藥物，是治療高血壓的，在臨床試驗結(jié)束后馬上要上市的時候，發(fā)現(xiàn)早期治療的病人因為不良反應(yīng)使死亡率增高，這給FDA非常大的警醒，還有就是拜耳公司一個非常重要的藥物就是拜思停，它是一個抗高血脂的藥物，我們都知道抗高血脂對減緩心臟病發(fā)病很重要，這個藥物上市以后，發(fā)現(xiàn)血脂是降了，但是死亡率增高了，這個藥物很快也被下市了。所以任何一個藥物它的安全性必須不斷地被評估。評估藥物有兩個重要的原則就是，一個是三期臨床的研究，三期臨床中沒有安全性的問題，療效也很好，就上市了，上市以后，美國FDA，我們中國的SFDA就是國家食品與藥品管理局也會死盯著這個藥物，這里有幾點：第一個，病人發(fā)生不良反應(yīng)醫(yī)生必須要報告；藥廠發(fā)現(xiàn)這個不良反應(yīng)之后必須向國家報告，如果不報告，也是犯罪。

在乙肝治療也是這樣的，我們在三期臨床做的結(jié)果好的藥物，在上市后，要看上市后的臨床監(jiān)測，必須要看不良反應(yīng)，象拉米夫定，三期臨床是好的，上市后已經(jīng)10年了，安全性也是好的，總體來講，比較幸運的是抗病毒藥物，象干擾素，核苷類似物都是比較安全的，象恩替卡韋在中國上市也有5年了，派羅欣上市時間比較短，只有3、4年，但是干擾素上市也有幾十年了，總體上講都是比較安全的，現(xiàn)在沒有發(fā)現(xiàn)在臨床上不能用的狀況。但是在長期應(yīng)用的時候不同的病人可能會有針對不良反應(yīng)的擔(dān)心，所以針對不同的病人，我們要看這些藥物的特點，比如說，干擾素，在使用之前你就應(yīng)該了解，它會脫發(fā)，白細胞降低，會發(fā)燒，有些病人長期不能耐受，有些病人用了一兩個月他就耐受了，就能用下去。

像恩替卡韋，許多病人也知道在網(wǎng)上吵的沸沸揚揚的說它能致癌，事實上他確實有這個問題，是在動物試驗時發(fā)現(xiàn)，小老鼠身上有腫瘤，這個不一定是癌癥，但在小老鼠身上的劑量是人身上的100倍，在目前臨床上我們沒有發(fā)現(xiàn)有一例它能導(dǎo)致腫瘤，因為在動物實驗中碰到這一點，所以FDA對這個也提出了警示。所以你在看它的說明書中都會提到這一點，雖然在人身上沒有發(fā)生，但是它是很注意這一點的。

像替比夫定也是很好的藥物，但是在我們治療當(dāng)中發(fā)現(xiàn)它會導(dǎo)致肌酶的升高，個別病人會出現(xiàn)比較嚴重的肌肉的癥狀，特別是和干擾素一起用的時候發(fā)現(xiàn)肌酶增高的比較明顯，所以替比夫定不能和干擾素一起使用，比較幸運的是雖然替比夫定有肌酶升高不能被廣泛使用，但在治療當(dāng)中，醫(yī)生可以把控這個肌酶升高的問題，通過檢測，看到肌酶升高了，再停藥觀察，肌酶就下去了，或者通過換藥，也可以解決這個肌酶升高的問題。

還有就是拉米夫定和阿德福韋，拉米夫定上市比較久，我個人覺得他是最安全的。原因是到目前為止沒有種種的影響到使用的不良反應(yīng)的出現(xiàn)，事實上在艾滋病的治療當(dāng)中是最早使用拉米夫定的，在艾滋病人中劑量是乙肝治療的三倍，是300毫克，也發(fā)現(xiàn)有肌酶升高，胰腺炎等，但是到乙肝病人中就都沒有了，因為劑量是100毫克，這十年來拉米夫定在全球用的比較多，安全特性是比較理想的。

像阿德福韋，因為他是通過腎臟代謝的，對肌酐的升高有一定影響，阿德福韋對一般的病人沒有關(guān)系，5年用下來10毫克都沒有關(guān)系，但是對腎臟不好的病人使用起來要慎重，應(yīng)該根據(jù)肌酐清除率，腎功能狀態(tài)減藥。

所以這些藥物要根據(jù)病人的特點來選用，比如這個病人本身就是肌酶比較高的風(fēng)濕病的病人，他在治療風(fēng)濕的時候乙肝復(fù)發(fā)了，我們就不能用替比夫定進行治療；如果這是個腫瘤的病人，如果醫(yī)生非常擔(dān)心他腫瘤的問題，那么我們在和病人溝通的時候可以嘗試著用或者不用恩替卡韋。可以說目前這些抗病毒藥物還沒有哪個因為副作用而不能使用，可以說這些都是比較好的抗病毒藥物。

主持人：所以就是說這個藥物上市的時間越長，使用的人群越多就越能證明它的安全性。

張教授：是的，因為你有更多的臨床數(shù)據(jù)來佐證你是否安全，比如說一個藥物，用了一年兩年是不能說的，但是用了十年就有了十年的證據(jù)告訴你。一個藥物用了一年，就說是安全的，我覺得還是不能說，你只能說是用一年是安全的。

主持人：剛才我們在副作用的方面說的比較多，在前期調(diào)研的時候我們發(fā)現(xiàn)有一個問題是乙肝病人都比較關(guān)心的，就是耐藥的問題，很多乙肝朋友在提到耐藥的時候都比較悲觀，覺得核苷類藥物治療反正都得耐藥，對治療沒啥希望，您覺得應(yīng)該怎樣去看待這這問題？

張教授：我覺得有很多網(wǎng)友有這樣的想法是很正常的，早期在拉米夫定上市的時候我們都覺得這是革命性的進展，很多病人通過抗病毒治療以后就可以控制疾病進展，剛才我提到的有641個病人41個國家參加的拉米夫定的研究，本來是5年的，結(jié)果到3年就關(guān)掉了，為什么關(guān)掉了，就是因為這個藥物太有效了，乙肝病人的肝硬化、肝癌可以得到明顯的抑制，通過三年就可以將肝硬化、肝癌的發(fā)生率降低50%，所以說這個藥物很好呀，但是我們也發(fā)現(xiàn)另外一個問題，就是在治療當(dāng)中有些病人發(fā)生耐藥，在拉米夫定治療第二年，第三年的時候發(fā)生耐藥，這時藥物治療的好處就打了折扣，所以人們又走到另一個極端，因為耐藥，病情就要反跳，那我就不用藥了。

其實呢，這是在早期我們手上只有一個拉米夫定的時候，這個問題是值得討論的，病友的擔(dān)憂也是有道理的，但是現(xiàn)在情況完全不是這么回事了。可選擇的藥物越來越多，從拉米夫定到恩替卡韋，替比夫定到國內(nèi)還沒有上市的替諾福韋，但是我們國內(nèi)的專家也都有一個共識就是沒有一個藥物是完全滿意的，但是，是不是因為耐藥問題我們的乙肝治療就沒有辦法了？我們治療總歸是要發(fā)生耐藥的？其實不是這么回事。我們有很多的辦法，要么預(yù)防耐藥的發(fā)生，要么通過改變治療的方案，以前我們是這樣做的，拉米夫定耐藥了，我們沒有辦法只能繼續(xù)用拉米夫定，前幾年阿德福韋上市了，拉米夫定耐藥可以換用阿德福韋。

現(xiàn)在我們又有了更好的辦法，以拉米夫定為例，現(xiàn)在有許多的臨床試驗出來了，就是在拉米夫定耐藥的時候，我們不是換藥，而是加藥，就是拉米夫定加阿德福韋，里面關(guān)鍵的點，就是什么時候加，可能不同的醫(yī)生他的觀點是不一致的。你去看門診，可能有些醫(yī)生說耐藥了再加吧，可是我們在臨床研究中發(fā)現(xiàn)，有一部分病人耐藥了以后再加，效果不如早期加；有的醫(yī)生告訴你，那我一開始就加，但是這就違反了藥物選擇的一個原則，就是費用。在美國和歐洲有這樣一個臨床研究，用拉米夫定的病人，他用一年兩年之后病毒水平有一點上升了，這個時候我們就稱為突破，問題就來了，突破以后，你是什么時候給他加藥，你是突破的時候馬上加，還是在病毒滴度上去很高了，完全耐藥的時候加？后來發(fā)現(xiàn)，突破的時候加比完全耐藥的時候加，效果要好很多。也就是說你要在病毒剛剛突破的時候及早加藥，這個是好的。還有一些臨床試驗結(jié)果是在病毒還沒有突破的時候就加藥，這個有一系列的標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)中一個標(biāo)準(zhǔn)就是在治療一段時間，這個一段時間就是指拉米夫定治療6個月的時候，阿德福韋治療一年的時候，因為阿德福韋發(fā)生耐藥的時間比較晚，替比夫定和拉米夫定比較接近，都是6個月，我們專家開了一個會，討論乙肝治療的路線圖，提出乙肝治療要幾步走，最關(guān)鍵的一點就是要解決耐藥這個問題。使它不成為一個問題。

比如你今天用拉米夫定，第一步,我們先看看它符合不符合三少的原則，就是第一，是不是能減少疾病進展，有證據(jù)顯示是可以的，第二個就是它的副作用少不少，也是少的，還有就是我家里的錢夠不夠，那家里的錢也是夠的，好的，符合了三少的原則，我就開始決定用了，這是第一步；第二步，就是我們治療了半年，關(guān)鍵是這個時間點，這個病毒是不是轉(zhuǎn)陰了，這個點非常重要，象替比夫定和拉米夫定這個點是很關(guān)鍵的，有60%的病人是可以在使用半年時病毒轉(zhuǎn)陰的，這些病人你繼續(xù)用下去；但是對那40%不能轉(zhuǎn)陰的病人，就要加用阿德福韋，這是第二步；第三步，就是不管是單藥治療還是加藥了，都要半年檢測一次，長期使用，長期使用的效果是很好的，在香港的一項研究觀察了5年，發(fā)現(xiàn)拉米夫定在治療了6個月的時候沒有發(fā)生耐藥的，最終這些病人在5年的時間里面發(fā)生耐藥的比率才是10%，很低，發(fā)生耐藥了再加用阿德福韋效果也很好。再有就是發(fā)生耐藥了加藥，最近有一個研究就是發(fā)生拉米夫定耐藥了加用阿德福韋官觀察5年，一例耐藥都沒有發(fā)生，總共有145個病人是耐藥以后加藥的，連續(xù)在治療5年，都沒有發(fā)生耐藥。當(dāng)然，這個研究有特殊性，就是是在意大利做的，而且都是E抗原陰性的病人。我們現(xiàn)在治療的陽性病人較多，數(shù)據(jù)要參考中國大陸的，香港的，臺灣的更加可靠。

我們總結(jié)一下抗病毒治療的三步走，就是，第一步：在選擇用藥的時候要遵照三少原則，看看是不是能減少疾病進展，副作用是不是少，還有就是費用是不是你能夠承受的，再開始用藥；第二步：就是半年的時候要進行檢測，看看是不是要加藥；第三步：就是要長期治療。

我覺得做到這三步走，你前面提到的耐藥問題就可以解決。乙肝病人不要一想到耐藥就很悲觀，其實根本就不是這么回事，你按照三步走來治療可以很好的解決耐藥問題，按目前的治療水平，你可以生活的象正常人一樣，我們估計最終的耐藥發(fā)生率不會超過5%的。針對這5% 的病人，目前國外已經(jīng)有很好的治療就是替諾福韋，現(xiàn)在在中國用三步走的治療方案的病人還是不多的，等我們的病人都用了這個方案，等這5% 的病人出來了以后，我們就可以用替諾福韋來治療了。所以這個問題也可以解決的，萬一沒有替諾福韋，這個問題也不是很大，我們可以再換過來用干擾素，或者用其他的辦法，我們醫(yī)生都是有辦法的，我不認為這個5%的病人最終是沒有辦法的。我們的目標(biāo)只有一個，就是你的疾病不要進展，你生活的要和正常人一樣，這點乙肝病人應(yīng)該有信心。

主持人：所以您剛才講到乙肝病人完全不要因為耐藥的問題感到悲觀，通過目前的比較好的治療策略完全可以解決耐藥的問題。

張教授：我再插一句，就是耐藥的問題乙肝病人和醫(yī)生都要關(guān)注，但不是悲觀，不管是預(yù)防耐藥還是耐藥后的加藥，都有很好的辦法，所以，就是要關(guān)注，但不要悲觀。

主持人：在您的介紹中我們清楚了治療乙肝是個長期的過程，為了能使乙肝治療堅持下去實現(xiàn)減少肝硬化和肝癌的最終目的，考慮選擇副作用少，經(jīng)濟負擔(dān)少的治療方案是非常重要的，而這兩點又常常被患者忽略掉，在這次調(diào)研中我們也發(fā)現(xiàn)有25%的患者是擔(dān)心藥物安全性的問題而換藥的，同時有12%的患者因為經(jīng)濟負擔(dān)而停藥，有超過一半的患者因為中斷治療而導(dǎo)致病情反復(fù)，加重，再次住院治療，反而更加重了他們的經(jīng)濟負擔(dān)，疾病也不能得到控制。剛才您一直在強調(diào)“3少”原則，那么張教授，病人去醫(yī)院抗病的時候他的治療方案的制定過程是怎樣的？

張教授：每個人的情況是不一樣的，適合張三的藥物對你不一定適合，比如你剛才提到有25% 停藥的情況，針對這個情況我就會分析，比如你的健康狀況，已經(jīng)有什么疾病，比如腎臟不好的，我不會選用阿德福韋；本來是風(fēng)濕性病人肌酶高的；我不會選替比夫定，有些病人他本身是腫瘤的，在康復(fù)期，我會避免選擇恩替卡韋，因為病人有可能用恩替卡韋治療的很好，突然看到說明書上有導(dǎo)致腫瘤的文字，他就嚇壞了，把這個藥停掉了，那對病人造成的影響是很大的。還有干擾素，在香港用的比歐洲少，問題就是干擾素的副作用，發(fā)燒，掉頭發(fā)等，影響生活和工作，你也知道香港的工作節(jié)奏比歐洲快，不能請假，不像歐洲有一兩個月的休假，所以我們要看針對不同的病人你是不是有足夠的條件去應(yīng)對這個不良反應(yīng)，干擾素的不良反應(yīng)有幾個月，你可以有條件去應(yīng)對，能過這一關(guān)的，我們就可以選。不要病人用了干擾素又提出來，醫(yī)生我要上班的，要停藥，這樣浪費了錢，病情又要反復(fù)。

對于因為經(jīng)濟負擔(dān)停藥的，你在開始治療的時候就要和醫(yī)生討論好，我的治療是要多少年的？當(dāng)中會發(fā)生什么情況？每年要用多少費用？有的病人說：醫(yī)生我只有一年的錢，我會建議他用國產(chǎn)的干擾素，療程固定，價格便宜。如果病人說：醫(yī)生，我每年可以拿出五千塊錢來看病的，我一直可以用下去的，那么我就建議你用拉米夫定，一直用下去。在一些鄉(xiāng)鎮(zhèn)醫(yī)院的醫(yī)生要注意，因為看病的病人家里都是沒什么錢的，我們不要讓人家一年兩年把錢都用光了，造成停藥，這個對治療是很危險的。

關(guān)于醫(yī)保的問題，我們醫(yī)生希望所有的藥物都進醫(yī)保，那我們治療的時候就可以不考慮經(jīng)濟因素，這個問題國家在解決之中，在還沒有解決之前我們還是考慮經(jīng)濟問題。比如拉米夫定，恩替卡韋在上海都是進入醫(yī)保的了，但是干擾素不是醫(yī)保的。唯一進入國家醫(yī)保的就是拉米夫定，但在北京就沒有進入他們的醫(yī)保，我們也沒有辦法，所以醫(yī)生要評估，拉米夫定進醫(yī)保的城市最多。我覺得進了醫(yī)保就好了很多，所以有些病人不要再一開始治療的時候就考慮耐藥，耐藥是可以解決的，我有很多病人就是因為拉米夫定能報銷就選擇它，我覺得也很好，到半年的時候給他評估，如果病毒沒有轉(zhuǎn)陰就加用阿德福韋，用國產(chǎn)的進口的都行，看你的經(jīng)濟條件，一個是醫(yī)保一個不是醫(yī)保，你的條件可能還能耐受。有的病人一上來都是自費的，他長期治療都可以承受，那我們就不考慮他的經(jīng)濟因素，我們就考慮前兩點就行了，藥物是不是能減少疾病進展，是不是副作用少，我們跟他充分的溝通。

主持人：張教授，在選藥方面您已經(jīng)給我們的網(wǎng)友許多原則性的建議，那接下來我們和您討論一下檢測方面的問題。您介紹過24周就是半年的時候，是個非常關(guān)鍵的檢測點，這樣做可以指導(dǎo)我們的治療能堅持下去。那么，接下來一個很重要的問題是定期檢測對乙肝治療來說是不是也是一個很重要的方面呢？

張教授：檢測在乙肝治療里是非常非常重要的。我們的乙肝病人都習(xí)慣做兩對半，做一次也要一兩百塊錢，其實E抗原沒有那么容易轉(zhuǎn)陰的，我的病人，一開始我都給他只做E抗原，才幾十塊錢，能省掉大部分的檢測費用，如果他的E抗原轉(zhuǎn)陰了，我們再做E抗體的檢查。在半年的時候要注意看HBVDNA的滴度，就是乙肝病毒，如果轉(zhuǎn)陰了，說明這個效果是很好的，你就可以堅持下去，如果沒有轉(zhuǎn)陰你就要加用阿德福韋，加用了之后，你每過半年還要再檢測一下，因為有1-5%的病人有可能耐藥。恩替卡韋是個耐藥特性很好的藥物，但是我們也發(fā)現(xiàn)有耐藥的病人，所以你也要定期檢測，前面半年你可以不檢測，但一年的時候還是要檢測。阿德福韋和恩替卡韋的檢測點是48周，也就是一年，這時候也要檢測，事實上也涉及到后面的治療。對于阿德福韋和恩替卡韋一年的時候乙肝病毒沒有轉(zhuǎn)陰的，這樣的病人要關(guān)心，有可能發(fā)生耐藥，也是需要加藥或者換藥的。

檢測有兩點要關(guān)注：第一是乙肝病毒的滴度，半年要檢測一次的，第二個就是兩對半，你的檢測不要過于積極，大三陽的病人在半年一年檢測的時候可以只檢測E抗原，什么時候E抗原轉(zhuǎn)陰了，我們再看表面抗原。用干擾素的病人可能HBVDNA的下降比較慢，E抗原轉(zhuǎn)陰比較快，那你也可以只檢測E抗原，E抗原沒有轉(zhuǎn)陰的時候，E抗體就出來了這種情況比較少見。特別是在農(nóng)村的病人，這樣檢測可以把錢省下來。我們中國的病人還是比較幸運，在美國做一次HBVDNA的檢測就要700-1000美金，非常貴。

主持人：所以說定期檢測不僅對療效有一個評價，而且對指導(dǎo)治療方案也是很重要的。那我們再問這樣一個問題，比如用了拉米夫定治療，在24周有多少病人能取得比較好的結(jié)果？

張教授：很多的臨床研究，替比夫定也做了，拉米夫定也做了，這個結(jié)果都是差不多的，都是在60%左右。也有特別好的，前些日子我和閔行醫(yī)院的謝教授做的臨床試驗觀察到半年，有90% 的病人都轉(zhuǎn)陰了，那這部分病人就不用加藥了。這部分病人可以堅持單藥治療，對于半年沒有轉(zhuǎn)陰的病人，我個人認為應(yīng)該給他加藥。加阿德福韋，剩下的40% 的患者也可以取得非常好的療效。香港的研究加藥治療5年，有90%的病人持續(xù)乙肝病毒的水平是測不出來的，有80% 的病人E抗原轉(zhuǎn)陰的，這個是比較高的。我們看起來目前的治療至少有60%的病人能夠?qū)崿F(xiàn)E抗原的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。如果患者有很強烈的需求E抗原轉(zhuǎn)換，比如懷孕，要生孩子了，那我們用干擾素治療一段時間，在把藥停掉，把孩子生了再重新制定一個方案。對于不能E抗原轉(zhuǎn)陰的患者你也要有思想準(zhǔn)備，你就是長期的，但是不是終身，這個我不敢講，因為還沒有終身的臨床試驗。

主持人：張教授，關(guān)于治療方案，您還提到了時間和階段，在調(diào)研中我們發(fā)現(xiàn)乙肝朋友對抗病毒治療的長期性看法不同，將近20%的患者希望抗病毒治療在1年內(nèi)就結(jié)束，22%的患者認為抗病毒治療應(yīng)該控制在2年內(nèi)，還有16%的患者表示，對這個根本不清楚，在這點上您是怎么認為的？

張教授：對乙肝來說，現(xiàn)在沒有人認為一年是長期的，一年都是短期的，所以有人說干擾素治療好呀，是短期的，是因為它是一年。現(xiàn)在乙肝治療基本都在三年以上，應(yīng)該說有一半的病人他通過三年到四年的抗病毒治療可以停藥，這是階段性的成果，下一步還不清楚；剩下一半的病人他的療程大于五年，是不是十年二十年，因為沒有足夠的臨床證據(jù)，我不能講這句話。中國的乙肝病人不要太悲觀，中國的藥物比國外用的晚兩到三年，所以他們的臨床研究的結(jié)果我們就直接用了，安全性呀，療效呀，我們了解的反而比他們早。所以目前乙肝的治療是沒有問題的，最大的問題還是經(jīng)濟的問題，是醫(yī)保的問題。

主持人：這樣聽下來，乙肝治療還是要從根本上明確最終治療目標(biāo)，選擇副作用少，經(jīng)濟負擔(dān)少的治療方案進行治療。張教授，您在今天的講座中針對乙肝朋友的一些誤區(qū)，介紹了乙肝治療的三少原則，也強調(diào)了抗病毒治療中要堅持長期，堅持檢測的問題，請您在這里為我們做個總結(jié)。

張教授：共抗乙肝是肝炎基金會前幾年就提出來的，劉德華還來大陸共抗乙肝，但我覺得大家對這個123了解還不是很多。1是一定要堅持抗病毒治療，不要被一時的保肝藥迷糊；2就是要堅持長期治療；規(guī)范隨訪。3就是你要根據(jù)自己的情況用三少原則指導(dǎo)自己的治療,你要問醫(yī)生這個藥有沒有證據(jù)證明它可以減少疾病進展，還有就是這個副作用是不是你能耐受的，另外你要告訴醫(yī)生你有多少錢，能承受什么樣的治療。

主持人：今天聽了張教授的介紹，乙肝朋友們應(yīng)該對自己的疾病和治療有了更清楚的認識，下面請您介紹一下您的出診時間和地點。

張教授：我的出診時間是每周五下午，在華山醫(yī)院門診部的五樓，這是我專家門診的時間。

主持人：非常感謝張教授的講解，感謝各位乙肝朋友的關(guān)注，我們的訪談到此結(jié)束。

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