什么時候治療肝纖維化最好？

   導讀：炎癥既是纖維化的前兆，兩者又可同時存在，炎癥的恢復有助于纖維化減輕，抗肝臟炎癥是廣義治療肝纖維化的重要策略之一，有些藥物同時兼有抗炎癥與肝纖維化作用，如甘草甜素與乙酰半胱氨酸等。

　　(一)肝纖維化治療對象包括大多數(shù)慢性肝病患者，病因治療與抗纖維化治療同樣重要。肝纖維化不是一種疾病，而是存在于許多慢性肝病的共同病理特征，因此大多數(shù)慢性肝炎與肝硬化患者都有進行肝纖維化治療的必要。肝纖維化是動態(tài)的復雜病理，涉及多個環(huán)節(jié)與因素，目前諸多肝纖維化治療策略往往都包含了祛除病因、抗炎癥與免疫調節(jié)、抑制肝星狀細胞活化及其膠原代謝、刺激肝細胞再生等等多個方面，這實際上是一種廣義的抗肝纖維化綜合療法，幾乎適合于有慢性肝病，包括慢性病毒性乙型或丙型肝炎、慢性酒精性肝炎、非酒精性脂肪肝與肝硬化等，當然具體應用時需根據(jù)病情而側重點有所不同。不言而喻，其中的病因治療，如抗肝炎病毒、殺滅血吸蟲、戒酒等等有十分重要的意義，病因的去除可減輕肝臟持續(xù)損傷，從而促進纖維化肝組織的修復。近年來慢性丙型肝硬化用a干擾素/利巴韋林有效抗病毒后，49%患者出現(xiàn)肝組織逆轉，有的甚至逆轉2-3期。慢性乙肝應用拉米呋定治療后，肝組織纖維化也有明顯改善。

　　但是病因治療不等于、也不能代替針對肝星狀細胞活化與膠原代謝等的狹義抗肝纖維化治療。這是因為肝纖維化的發(fā)生發(fā)展不僅與病因與損傷因素密切相關，而且也取決于機體免疫功能與遺傳背景等因素。研究發(fā)現(xiàn)，盡管丙型肝炎病毒載量或基因類型與抗病毒反應密切，但與纖維化程度無關，即使有效清除病毒，仍然有相當部分纖維化存在。血吸蟲病也存在相同情況，即使徹底殺蟲治療，肝纖維化不能完全消退，抗肝纖維化治療仍屬必要。動物實驗證實去除損傷因素后，某些肝纖維化可持續(xù)存在，部分原因在于肝星狀細胞凋亡受阻而持續(xù)活化，膠原生成不斷增加;膠原交聯(lián)老化，對基質金屬蛋白酶不敏感，從而膠原降解減少。因此，應同時重視應用針對肝星狀細胞活化與膠原代謝的抗肝纖維化治療。

　　(二)抗肝纖維化的治療時機宜早，炎癥期治療可獲得較好效果。雖然目前對肝纖維化的診斷與療效評估形成了一些共識性意見，但是對于抗肝纖維化治療的介入時機與療程等問題尚無統(tǒng)一明確規(guī)定，有待肝纖維化診斷學與長期隨訪觀察等進一步開展。早期治療是疾病防治的普遍原則，肝纖維化當不例外。觀察發(fā)現(xiàn)肝硬化年輕患者的較年長患者、短期感染較長期感染患者更易發(fā)生肝纖維化逆轉，提示抗肝纖維化宜早期開始，在S1-S2即可開展相關治療。問題是如何早期發(fā)現(xiàn)肝纖維化?“金指標”-肝活檢開展較困難，且有一定局限性。血清學或影像學肝纖維化診斷已取得一定進展，宜結合病史，除動態(tài)觀察血清纖維化指標外，也需重視纖維化相關的因素與B超檢查，尤其是肝臟硬度檢測(Fibroscan)，如果出現(xiàn)AST與AKP上升，血小板減少，門靜脈主桿與脾門靜脈內徑增大等，可考慮肝纖維化治療。

　　(三)無癥狀的慢性肝病患者也應考慮抗肝纖維化治療，伴有危險因素者需優(yōu)先考慮治療。約有40%肝硬化患者處于無癥狀的“靜止期”，肝功能正常，并可持續(xù)數(shù)10年，但是相當部分患者可短期內出現(xiàn)肝功能損害與并發(fā)癥，嚴重威脅健康。對于這些患者是等待出現(xiàn)明顯臨床表現(xiàn)后再治療，還是在此無癥狀階段即積極改善其肝纖維化?王寶恩教授認為：“對一些無癥狀攜帶者，應盡可能的判斷其肝內是否有炎癥及纖維化，而給以有針對性的治療，而不是消極等待臨床發(fā)病才考慮治療。”

　　對于診斷明確的進行性肝纖維化采取相關治療，沒有多少疑問。但是目前尚沒有統(tǒng)一可靠的血清學或影像學肝纖維化診斷方法，即使肝活檢病理學檢測也存在樣本誤差;而且纖維化程度從1~4級差別較大，不同病因引起的纖維化也有各自的特點，相關指標的敏感性與特異性有待進一步提高。因此僅僅依靠目前這些診斷指標，做出抗肝纖維化治療的決定有一定困難與不足。然而，近年來肝纖維化自然進展史與發(fā)生危險因素的研究也取得了較大進展，綜合考慮危險因素與纖維化診斷指標等，可為我們選擇用藥人群提供了重要依據(jù)。

　　對于慢性丙肝的危險因素認識較為充分，患病年齡較大、合并乙肝感染或飲酒、男性、MBI(體重指數(shù))增加與肝脂肪變性、HIV感染與使用免疫抑制劑等，都是纖維化發(fā)生的危險因素，近來發(fā)現(xiàn)吸食大麻也是危險因素之一。因此對符合以上情況的慢性丙肝應優(yōu)先考慮抗肝纖維化。慢性乙肝肝纖維化的危險因素了解較少，炎癥活動度、病毒復制與HBeAg陽性等與纖維化發(fā)生密切，飲酒與合并其他感染也可促進其纖維化。現(xiàn)已證實非酒精性脂肪肝是肝纖維化的重要原因之一，一項對26位患者9年的連續(xù)觀察發(fā)現(xiàn)，27%發(fā)展為肝纖維化，19%發(fā)展為肝硬化。危險因素包括肥胖(BMI>28kg/m2)、年齡增大、血清肝功能ALT>2倍正常上限或AST/ALT>1、三酰甘油增加、胰島素抵抗或糖尿病、高血壓等。血吸蟲病肝纖維化的危險因素包括反復血吸蟲感染、感染時間延長與經常飲酒等。出現(xiàn)這些情況時，除了治療原發(fā)病，需要積極治療肝纖維化。 

    　　治療肝纖維化、肝硬化的主流藥物主要有：安絡化纖丸、扶正化瘀膠囊、鱉甲煎丸、復方鱉甲軟肝片、甘特一號、臌癥丸、復方牛胎肝提取物片、強肝膠囊。

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