輕度肝纖維化的發(fā)展

    肝纖維化是指肝臟內(nèi)彌漫性細(xì)胞外基質(zhì)(特別是膠原)過(guò)度沉積。輕度肝纖維化不是一個(gè)獨(dú)立的疾病，而是許多慢性肝臟疾病均可引起肝纖維化。專家稱抗纖維化的治療旨在減輕纖維化的程度、延緩其發(fā)展，乃至逆轉(zhuǎn)其病理進(jìn)程。

    肝纖維化是由慢性肝病發(fā)展為肝硬變的必經(jīng)階段。現(xiàn)在認(rèn)為，肝纖維化階段是可以逆轉(zhuǎn)的 ，基于這樣一種認(rèn)識(shí)，人們已把抗肝纖維化治療作為治療慢性肝病的一個(gè)重要環(huán)節(jié)。輕度肝纖維化由于膠原蛋白是纖維化時(shí)ECM的主要組成成分，所以目前抗肝纖維化治療仍主要著眼于抑制膠原的合成與加速其分解。輕度肝纖維化對(duì)于膠原合成的各個(gè)環(huán)節(jié)，現(xiàn)大多有一種或數(shù)種藥物進(jìn)行干擾。根據(jù)現(xiàn)有資料，較有應(yīng)用前途的藥物有秋水仙堿、γ-干擾素、二甲基前列腺素E2、維甲酸、馬洛潛酯、多聚不飽和卵磷酯，以及脯氨酰-4-羥化酶抑制劑吡啶2，4-二羥基二胺。輕度肝纖維化在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均有明顯抑制ECM產(chǎn)生與/或促進(jìn)ECM分解之作用。其中γ- 干擾素與秋水仙堿已用于臨床并證實(shí)有肯定的抗肝纖維化療效，但需進(jìn)一步擴(kuò)大驗(yàn)證。

    近年來(lái)我們?cè)诟卫w維化系列研究中發(fā)現(xiàn)輕度肝纖維化，漢防己甲素具有確實(shí)可靠的抗肝纖維化作用，在某些方面優(yōu)于秋水仙堿。輕度肝纖維化初步研究表明它主要通過(guò)抗炎、鈣通道阻滯、消除自由基及抑制FSC增殖與轉(zhuǎn)化而達(dá)到抑制纖維沉積的作用。

    今后幾年抗肝纖維化的重點(diǎn)可能仍然是抑制膠原合成與促進(jìn)其分解，但針對(duì)性將會(huì)更強(qiáng)。已有“肝纖維化膠原”一說(shuō)，抗“肝纖維化膠原”及其mRNA的藥物可能會(huì)很快問(wèn)世。促進(jìn)纖維降解可能是肝纖維化已經(jīng)形成之后唯一有效的治療方法，這也是現(xiàn)今抗肝纖維化的研究方向。中醫(yī)中藥通過(guò)其活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)理論在這方面初步顯示了其廣闊的前景，許多人對(duì)此寄予厚望。

    通過(guò)抑制某些促肝纖維化細(xì)胞因子(尤其是TGF-β)及其受體而阻斷肝纖維化已出現(xiàn)了令人鼓舞的苗頭。TGF-β誘生的某些產(chǎn)物能夠抑制TGF-β本身的活性。decorin是TGF-β誘生的一種多糖蛋白 ，能與TGF-β結(jié)合而使其作用受抑，注射外源性decorin可使體內(nèi)TGF-β的促纖維生成作用大大減弱。應(yīng)用可溶性TGF-β受體可阻斷TGF-β與體內(nèi)受體結(jié)合。抗TGF-β、PDGF及IL-1的抗體在體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)中均有明顯抑制膠原、非膠原糖蛋白等ECM成分合成與沉積的作用。

    隨著基因工程在肝病領(lǐng)域中的應(yīng)用，基因治療肝纖維化正在引起人們的廣泛興趣。可通過(guò)基因轉(zhuǎn)換提高正常肝細(xì)胞的增生、表達(dá)能夠降解纖維組織的蛋白酶或防止肝內(nèi)炎癥的細(xì)胞因子而使肝硬變減輕，即便是酒精性肝損傷也可通過(guò)表達(dá)能夠改變酒精的代謝或使肝臟免受毒性代謝物損傷的因子而加以預(yù)防。現(xiàn)在已能把一段特定核苷酸序列插入到某些細(xì)胞的DNA分子TGF-β轉(zhuǎn)錄區(qū)，從而使TGF-β- mRNA轉(zhuǎn)錄減少，進(jìn)而促進(jìn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)。基因治療有可能成為治愈肝纖維化乃至肝硬變的一種重要手段。 總之，對(duì)于肝纖維化的研究近年來(lái)有了許多令人觸目的成就。但由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，輕度肝纖維化很多難題現(xiàn)在還無(wú)法解決，診斷與治療尚無(wú)理想方法，研究的前途仍然是艱難的。但解決肝纖維化的診斷與治療問(wèn)題不會(huì)太久遠(yuǎn)了。

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