上海第二醫(yī)科大學(xué)仁濟(jì)醫(yī)院上海市消化疾病研究所 曾民德

　　一、 概述

　　脂肪組織(adipose tissue,AT)是由脂肪細(xì)胞(adipocyte,AC)構(gòu)成的一種特殊類型的結(jié)締組織。正常成人男性AT占體重的15-20%,女性占20-25%,全身約含250-300億個AC。50年代時,脂肪穩(wěn)態(tài)(lipostasis)系指AT數(shù)量保持相對穩(wěn)定以控制機(jī)體的體重指數(shù)(BMI)。但隨著對AT生物學(xué)特性的認(rèn)識,現(xiàn)認(rèn)為AT不是被動貯存脂肪的惰性組織,作為體內(nèi)最大的能量庫及可能是最大的內(nèi)分泌器官,AT的類型與分布、AT的增殖與凋亡、脂肪的貯存與動員、脂肪由AC轉(zhuǎn)流向非AC的異位積聚等,均可能伴同于脂肪穩(wěn)態(tài)失調(diào)并發(fā)生相應(yīng)的代謝改變。AC活躍的代謝效應(yīng)是調(diào)節(jié)脂類和糖類的代謝以維持能量穩(wěn)態(tài)。肥胖、脂肪肝、高甘油三酯(TG)血癥、II型糖尿病及缺血性心臟病等,都可能以脂肪酸(FA)代謝異常和胰島素抵抗(IR)作為其發(fā)病的共同危險因素,AT的生物學(xué)特性和以這種基本代謝障礙作為病理生理基礎(chǔ)的代謝綜合征的發(fā)生有關(guān)。

　　二、 AT的類型與分布

　　AC胞漿中的脂滴由含TG的中性脂肪組成,體內(nèi)有兩類AT,單泡型白色AT(WAT)和多泡型棕色AT(BAT)。WAT中單個脂滴占據(jù)AC大部分容積,此型AT構(gòu)成機(jī)體脂肪主體分布遍及全身。皮下AT的數(shù)量和分布因年齡和性別而異,腹內(nèi)脂肪(IAF)或內(nèi)臟脂肪(VF)的數(shù)量通常低于總體脂肪的20％,主要位于網(wǎng)膜、腸系膜和腹膜后部。BAT中上皮樣AC排列似內(nèi)分泌腺,占據(jù)胞質(zhì)大部分的線粒體因含多量細(xì)胞色素,使其呈棕色,新生兒BAT占體重的2－5％,主要分布在肩頸部、腋窩、縱隔和腹膜后部,但出生后逐漸消失,成人僅存在于大動脈周圍和腎臟周圍。

　　1、BAT的增加:老年人、肥胖、慢性消耗性疾病和饑餓者中,又可在與新生兒相同部位重出現(xiàn)BAT。此類AT有較明顯的神經(jīng)內(nèi)分泌功能及較強(qiáng)的氧化產(chǎn)熱能力,其增加有病理生理意義。近來β3腎上腺素能受體(β3AR)激動劑因能促BAT生成增加對FA氧化和利用葡萄糖,故引用于抗肥胖和糖尿病。BAT豐富的線粒體可能參與介導(dǎo)線粒體多系統(tǒng)疾病(mitochondrial multisystem disease)。

　　2、男性樣(andoid)或上半身脂肪積聚:常見血漿皮質(zhì)醇增高、睪酮和生長激素水平降低。此類AT分布異常因其AC增大伴脂解活性增強(qiáng),通過游離FA(FFA)釋放增多誘發(fā)IR。

　　3、IAF或VF積聚:發(fā)生與年齡增大、體力活動少、過度營養(yǎng)、交感神經(jīng)功能不全及激素失衡有關(guān)。AT的脂肪生成和脂解活性均增高。VF增加超過總體脂的20％以上,腹部皮下脂肪可能較VF量增加數(shù)倍,但由于VF脂解速率明顯高于腹部皮下脂肪,過量脂解產(chǎn)物FFA可由門靜脈直接引流入肝臟,故最具發(fā)生IR危險性。它通過非酯化FA供應(yīng)增加、脂質(zhì)合成和糖異生增強(qiáng)、葡萄糖利用障礙、甘油進(jìn)入AC減少、肝對胰島素代謝廓清減少、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI－1)和TNFα產(chǎn)生增加及β細(xì)胞功能不全等綜合因素,誘使IR惡化出現(xiàn)代謝綜合征,此綜合征又稱IR綜合征(IRS)、肥胖綜合征、內(nèi)臟脂肪綜合征(visceral fat syndrome, VFS)、X綜合征及多危險因素綜合征(multiple risk factor syndrome, MRFS)等。

　　三、 AC分化生成的調(diào)控

　　AC由成脂細(xì)胞分化生成,是代謝依賴性的,受許多因子的調(diào)控(表1)。其終末分化需有作為配體的外來信號才開始轉(zhuǎn)錄。促AC分化的細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)錄因子及其配體包括原癌基因、脂肪細(xì)胞蛋白酶(adipsin)、甾醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白(SREBP－1)、FA活化受體(FAAR)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)及維甲酸類受體(RXR)等,其中PPARγ2和RXRα復(fù)合物為AC特異表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子。分化成熟的AC膜上存在激素和細(xì)胞因子受體、FA和甘油的膜通道及代謝物的“盛接器”等,調(diào)節(jié)細(xì)胞間的信息對話、細(xì)胞微環(huán)境及細(xì)胞凋亡的信號傳遞。AT發(fā)育具有很強(qiáng)的記憶功能,能記住從胚胎期至青春期前營養(yǎng)刺激誘導(dǎo)凋亡調(diào)控程序低減方向的傳導(dǎo)信息,在其后生活周期重復(fù)同類營養(yǎng)刺激時,則可表達(dá)低減的凋亡調(diào)控。

表1 脂肪細(xì)胞分化因子

　　1、FA的調(diào)節(jié)意義:FA是AC分化生成的物質(zhì)基礎(chǔ)。最近發(fā)現(xiàn),FA作為促分化生成因子,以食物性脂肪、非代謝性FA及長鏈飽和FA(SFA)最具生物活性。它參與構(gòu)成細(xì)胞膜、調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)信息傳遞及許多細(xì)胞器的功能。FA代謝異常涉及細(xì)胞膜磷脂成分改變導(dǎo)致胰島素受體功能障礙、受體后葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)信息傳遞缺陷、與葡萄糖競爭氧而減少葡萄糖的利用、起氧化磷酸化解偶聯(lián)物(uncoupler)或誘致解偶聯(lián)蛋白(ucp)表達(dá)而減少線粒體氧化磷酸化效率等促使IRS發(fā)生。

　　2、PPAR的調(diào)節(jié)意義:PPARγ是維持AC成熟所必需的,它在促AC表型時也增加其對FA氧化、減少TNFα和脂蛋白脂酶(LPL)的表達(dá),使FFA釋放減少。AC和非AC存在著γ2和γ1表達(dá)的差異,AC有γ2特異表達(dá),也有γ1的表達(dá)。正常鼠肝缺乏γ2表達(dá),但脂肪肝PPARγmRNA在肝內(nèi)表達(dá)明顯增高且伴γ2的表達(dá),這與UCP－2表達(dá)增加及線粒體能量儲備障礙有關(guān)。近來發(fā)現(xiàn),γ2與某些特異性配體結(jié)合而活化后有特殊的生物效應(yīng),如γ2與抗糖尿病藥物噻唑烷二酮(TZD)結(jié)合,可選擇性將VF脂肪分流至皮下部位,由于AC膜上盛接器可吸取葡萄糖,致血糖下降。

　　四、AC的內(nèi)分泌與代謝功能

　　(一)AC的內(nèi)分泌功能

　　AC可分泌激素、細(xì)胞因子及具有血管新生活性的化合物,起內(nèi)分泌、旁分泌及自分泌的調(diào)節(jié)作用。其中包括Leptin、IGF－1、IFG結(jié)合蛋白3(GFBP3)、TNFα、IL-6、IL－8、TGFβ、EGF、FGF、雌激素、血管緊張素原、內(nèi)皮素、PAI－1、視黃醇結(jié)合蛋白(RBP)、脂聯(lián)素(adiponectin)及抵抗素(resistin)等,它們通過受體介導(dǎo)發(fā)揮其生物效應(yīng)。

　　1、Leptin與IR: Leptin是肥胖(ob)基因產(chǎn)物,由成熟AC產(chǎn)生泌入血漿,作用于有Leptin受體(ob-R)分布的CNS、血管內(nèi)皮細(xì)胞、血細(xì)胞、心臟、肝臟、骨骼肌及胰島等處。Ob-R與IL－2、IL－6、G－LSF、生長激素、催乳素等的受體結(jié)構(gòu)有相似性。Leptin水平與BMI呈正相關(guān),皮下AC是Leptin主要產(chǎn)生部位,其Leptin mRNA表達(dá)及分泌率較大網(wǎng)膜高2－3倍。女性Leptin水平高于男性2－3倍,無論男女,血漿睪酮均與Leptin水平呈負(fù)相關(guān)。胰島素和糖皮質(zhì)類固醇增加Leptin表達(dá),兒茶酚胺、cAMP和SFA抑制Leptin表達(dá)。Leptin介導(dǎo)IR的發(fā)生類似TNFα的作用,它可抑制胰島素分泌,拮抗胰島素對肝和AT的作用。有報導(dǎo),手術(shù)去除大鼠占總體脂10％的VF,可減少皮下脂肪Leptin和TNFα的表達(dá),使肝的胰島素作用增加2倍以上,Leptin 抵抗得到改善。

　　2、肥胖相關(guān)基因多態(tài)變異與IR:體脂增長與IR發(fā)生有其多基因背景,已發(fā)現(xiàn)β3AR、脂肪酸結(jié)合蛋白2(ap2)、TNFα、IRS－1／IRS－2、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT－4)等基因發(fā)生多態(tài)變異,可誘致BMI增加、VF增多、脂蛋白合成增加、葡萄糖利用減少及胰島素敏感性降低,促使發(fā)生IRS。TNFα可阻礙胰島素受體及IRS－1／IRS－2酪氨酸磷酸化,下調(diào)AC和肌細(xì)胞GLUT－4的表達(dá),使葡萄糖吸收減少,TNFα啟動子多態(tài)變異還使對許多損傷因子的敏感性增加。近來重視β3AR基因變異與IR關(guān)系,β3AR主要分布在WAT和BAT,介導(dǎo)交感神經(jīng)和Leptin對葡萄糖和脂肪代謝的調(diào)節(jié),它可增加UCP表達(dá)刺激FA的氧化磷酸化、增加GLUT－4表達(dá)促進(jìn)葡萄糖的吸收。β3AR基因變異使神經(jīng)內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能失常,已有較多的研究表明,β3AR在64號位上的色氨酸(Trp)被精氨酸(Arg)置換形成的Trp⁶⁴Arg等位基因與肥胖、IR及糖尿病密切相關(guān)。

　　(二)脂肪的貯存與動員

　　AT脂肪貯存來自CM的FA,由肝糖合成以血清脂蛋白形式輸送來的FA、AC本身由乙酰CoA合成的FA。大鼠脂庫貯備脂類的半衰期約8天,貯備在AC的FA每天約有10％被新的FA替代。脂肪動員是維持體重和調(diào)節(jié)能量供應(yīng)需要的適應(yīng)性代謝反應(yīng)。AT釋出FA的速率取決于脂解與酯化活性的平衡。有許多激素和調(diào)節(jié)因子可通過影響LPL的活性調(diào)節(jié)脂解,其中胰島素和兒茶酚胺可能是最重要的調(diào)節(jié)因子,皮質(zhì)醇和睪酮起脂解允許作用擴(kuò)大對脂解的刺激。PPARα對FA的攝取及其進(jìn)入氧化代謝途徑起重要調(diào)節(jié)作用,它能與FA及其衍生物結(jié)合而活化,從而啟動一系列與脂質(zhì)代謝有關(guān)的酶和蛋白的基因轉(zhuǎn)錄,促進(jìn)FA的氧化分解代謝。

　　1、脂肪貯存與IR:SFA可促進(jìn)脂肪同化和脂肪儲積,其攝入與C肽和胰島素水平呈正相關(guān)。高糖膳食可在不增加體重的情況下促使AT合成FA和TG,并使AT與胰島素結(jié)合及由胰島素介導(dǎo)的葡萄糖代謝均下降。IR的發(fā)生與脂肪-胰島反饋軸障礙有關(guān),正常時脂肪貯存增加Leptin的分泌而抑制胰島素分泌,以阻抑脂肪同化,此反饋調(diào)節(jié)遭破壞則出現(xiàn)高胰島素血癥。AT和肝臟是體內(nèi)合成FA的主要場所,在激素及其伴同的營養(yǎng)狀態(tài)改變的影響下,肝脂肪酶生成基因表達(dá)可顯著高于AT,在肝內(nèi)TG與飲食中FA組成相似性高于AT時,脂肪肝伴高FFA血癥的出現(xiàn)可誘致IR發(fā)生。

　　2、脂肪動員與IR:脂肪貯存使AC滿盈(full up)而抵抗進(jìn)一步脂肪同化,AC喪失其阻止飲食脂肪流入及非代謝性FA流向非AC所起的緩沖作用。通常情況下脂解的調(diào)節(jié),其提供脂質(zhì)為燃料超過了脂質(zhì)氧化速率,FFA的供應(yīng)與脂質(zhì)氧化的要求是不相稱的。倘若因遺傳和環(huán)境因素的影響而存在胰島素的抗脂解作用障礙、TNFα增加、LPL活性減低、鐵沉著、PPARα表達(dá)減少及Leptin允許作用等因素,則可促使脂解速率增加,因進(jìn)入血循環(huán)的FFA增多伴脂質(zhì)氧化途徑減弱,使非酯化FA轉(zhuǎn)流異位至肝臟、骨骼肌、心臟及β細(xì)胞等處,遂發(fā)生代謝綜合征。