脂肪組織生物學特性及其與代謝綜合征的關系

 

 

上海第二醫科大學仁濟醫院上海市消化疾病研究所 曾民德

　　一、 概述

　　脂肪組織(adipose tissue,AT)是由脂肪細胞(adipocyte,AC)構成的一種特殊類型的結締組織。正常成人男性AT占體重的15-20%,女性占20-25%,全身約含250-300億個AC。50年代時,脂肪穩態(lipostasis)系指AT數量保持相對穩定以控制機體的體重指數(BMI)。但隨著對AT生物學特性的認識,現認為AT不是被動貯存脂肪的惰性組織,作為體內最大的能量庫及可能是最大的內分泌器官,AT的類型與分布、AT的增殖與凋亡、脂肪的貯存與動員、脂肪由AC轉流向非AC的異位積聚等,均可能伴同于脂肪穩態失調并發生相應的代謝改變。AC活躍的代謝效應是調節脂類和糖類的代謝以維持能量穩態。肥胖、脂肪肝、高甘油三酯(TG)血癥、II型糖尿病及缺血性心臟病等,都可能以脂肪酸(FA)代謝異常和胰島素抵抗(IR)作為其發病的共同危險因素,AT的生物學特性和以這種基本代謝障礙作為病理生理基礎的代謝綜合征的發生有關。

　　二、 AT的類型與分布

　　AC胞漿中的脂滴由含TG的中性脂肪組成,體內有兩類AT,單泡型白色AT(WAT)和多泡型棕色AT(BAT)。WAT中單個脂滴占據AC大部分容積,此型AT構成機體脂肪主體分布遍及全身。皮下AT的數量和分布因年齡和性別而異,腹內脂肪(IAF)或內臟脂肪(VF)的數量通常低于總體脂肪的20％,主要位于網膜、腸系膜和腹膜后部。BAT中上皮樣AC排列似內分泌腺,占據胞質大部分的線粒體因含多量細胞色素,使其呈棕色,新生兒BAT占體重的2－5％,主要分布在肩頸部、腋窩、縱隔和腹膜后部,但出生后逐漸消失,成人僅存在于大動脈周圍和腎臟周圍。

　　1、BAT的增加:老年人、肥胖、慢性消耗性疾病和饑餓者中,又可在與新生兒相同部位重出現BAT。此類AT有較明顯的神經內分泌功能及較強的氧化產熱能力,其增加有病理生理意義。近來β3腎上腺素能受體(β3AR)激動劑因能促BAT生成增加對FA氧化和利用葡萄糖,故引用于抗肥胖和糖尿病。BAT豐富的線粒體可能參與介導線粒體多系統疾病(mitochondrial multisystem disease)。

　　2、男性樣(andoid)或上半身脂肪積聚:常見血漿皮質醇增高、睪酮和生長激素水平降低。此類AT分布異常因其AC增大伴脂解活性增強,通過游離FA(FFA)釋放增多誘發IR。

　　3、IAF或VF積聚:發生與年齡增大、體力活動少、過度營養、交感神經功能不全及激素失衡有關。AT的脂肪生成和脂解活性均增高。VF增加超過總體脂的20％以上,腹部皮下脂肪可能較VF量增加數倍,但由于VF脂解速率明顯高于腹部皮下脂肪,過量脂解產物FFA可由門靜脈直接引流入肝臟,故最具發生IR危險性。它通過非酯化FA供應增加、脂質合成和糖異生增強、葡萄糖利用障礙、甘油進入AC減少、肝對胰島素代謝廓清減少、纖溶酶原激活物抑制物1(PAI－1)和TNFα產生增加及β細胞功能不全等綜合因素,誘使IR惡化出現代謝綜合征,此綜合征又稱IR綜合征(IRS)、肥胖綜合征、內臟脂肪綜合征(visceral fat syndrome, VFS)、X綜合征及多危險因素綜合征(multiple risk factor syndrome, MRFS)等。

　　三、 AC分化生成的調控

　　AC由成脂細胞分化生成,是代謝依賴性的,受許多因子的調控(表1)。其終末分化需有作為配體的外來信號才開始轉錄。促AC分化的細胞核內轉錄因子及其配體包括原癌基因、脂肪細胞蛋白酶(adipsin)、甾醇調節因子結合蛋白(SREBP－1)、FA活化受體(FAAR)、過氧化物酶體增殖物活化受體(PPAR)及維甲酸類受體(RXR)等,其中PPARγ2和RXRα復合物為AC特異表達的轉錄因子。分化成熟的AC膜上存在激素和細胞因子受體、FA和甘油的膜通道及代謝物的“盛接器”等,調節細胞間的信息對話、細胞微環境及細胞凋亡的信號傳遞。AT發育具有很強的記憶功能,能記住從胚胎期至青春期前營養刺激誘導凋亡調控程序低減方向的傳導信息,在其后生活周期重復同類營養刺激時,則可表達低減的凋亡調控。

表1 脂肪細胞分化因子

　　1、FA的調節意義:FA是AC分化生成的物質基礎。最近發現,FA作為促分化生成因子,以食物性脂肪、非代謝性FA及長鏈飽和FA(SFA)最具生物活性。它參與構成細胞膜、調節細胞內信息傳遞及許多細胞器的功能。FA代謝異常涉及細胞膜磷脂成分改變導致胰島素受體功能障礙、受體后葡萄糖轉運信息傳遞缺陷、與葡萄糖競爭氧而減少葡萄糖的利用、起氧化磷酸化解偶聯物(uncoupler)或誘致解偶聯蛋白(ucp)表達而減少線粒體氧化磷酸化效率等促使IRS發生。

　　2、PPAR的調節意義:PPARγ是維持AC成熟所必需的,它在促AC表型時也增加其對FA氧化、減少TNFα和脂蛋白脂酶(LPL)的表達,使FFA釋放減少。AC和非AC存在著γ2和γ1表達的差異,AC有γ2特異表達,也有γ1的表達。正常鼠肝缺乏γ2表達,但脂肪肝PPARγmRNA在肝內表達明顯增高且伴γ2的表達,這與UCP－2表達增加及線粒體能量儲備障礙有關。近來發現,γ2與某些特異性配體結合而活化后有特殊的生物效應,如γ2與抗糖尿病藥物噻唑烷二酮(TZD)結合,可選擇性將VF脂肪分流至皮下部位,由于AC膜上盛接器可吸取葡萄糖,致血糖下降。

　　四、AC的內分泌與代謝功能

　　(一)AC的內分泌功能

　　AC可分泌激素、細胞因子及具有血管新生活性的化合物,起內分泌、旁分泌及自分泌的調節作用。其中包括Leptin、IGF－1、IFG結合蛋白3(GFBP3)、TNFα、IL-6、IL－8、TGFβ、EGF、FGF、雌激素、血管緊張素原、內皮素、PAI－1、視黃醇結合蛋白(RBP)、脂聯素(adiponectin)及抵抗素(resistin)等,它們通過受體介導發揮其生物效應。

　　1、Leptin與IR: Leptin是肥胖(ob)基因產物,由成熟AC產生泌入血漿,作用于有Leptin受體(ob-R)分布的CNS、血管內皮細胞、血細胞、心臟、肝臟、骨骼肌及胰島等處。Ob-R與IL－2、IL－6、G－LSF、生長激素、催乳素等的受體結構有相似性。Leptin水平與BMI呈正相關,皮下AC是Leptin主要產生部位,其Leptin mRNA表達及分泌率較大網膜高2－3倍。女性Leptin水平高于男性2－3倍,無論男女,血漿睪酮均與Leptin水平呈負相關。胰島素和糖皮質類固醇增加Leptin表達,兒茶酚胺、cAMP和SFA抑制Leptin表達。Leptin介導IR的發生類似TNFα的作用,它可抑制胰島素分泌,拮抗胰島素對肝和AT的作用。有報導,手術去除大鼠占總體脂10％的VF,可減少皮下脂肪Leptin和TNFα的表達,使肝的胰島素作用增加2倍以上,Leptin 抵抗得到改善。

　　2、肥胖相關基因多態變異與IR:體脂增長與IR發生有其多基因背景,已發現β3AR、脂肪酸結合蛋白2(ap2)、TNFα、IRS－1／IRS－2、葡萄糖轉運蛋白(GLUT－4)等基因發生多態變異,可誘致BMI增加、VF增多、脂蛋白合成增加、葡萄糖利用減少及胰島素敏感性降低,促使發生IRS。TNFα可阻礙胰島素受體及IRS－1／IRS－2酪氨酸磷酸化,下調AC和肌細胞GLUT－4的表達,使葡萄糖吸收減少,TNFα啟動子多態變異還使對許多損傷因子的敏感性增加。近來重視β3AR基因變異與IR關系,β3AR主要分布在WAT和BAT,介導交感神經和Leptin對葡萄糖和脂肪代謝的調節,它可增加UCP表達刺激FA的氧化磷酸化、增加GLUT－4表達促進葡萄糖的吸收。β3AR基因變異使神經內分泌調節功能失常,已有較多的研究表明,β3AR在64號位上的色氨酸(Trp)被精氨酸(Arg)置換形成的Trp⁶⁴Arg等位基因與肥胖、IR及糖尿病密切相關。

　　(二)脂肪的貯存與動員

　　AT脂肪貯存來自CM的FA,由肝糖合成以血清脂蛋白形式輸送來的FA、AC本身由乙酰CoA合成的FA。大鼠脂庫貯備脂類的半衰期約8天,貯備在AC的FA每天約有10％被新的FA替代。脂肪動員是維持體重和調節能量供應需要的適應性代謝反應。AT釋出FA的速率取決于脂解與酯化活性的平衡。有許多激素和調節因子可通過影響LPL的活性調節脂解,其中胰島素和兒茶酚胺可能是最重要的調節因子,皮質醇和睪酮起脂解允許作用擴大對脂解的刺激。PPARα對FA的攝取及其進入氧化代謝途徑起重要調節作用,它能與FA及其衍生物結合而活化,從而啟動一系列與脂質代謝有關的酶和蛋白的基因轉錄,促進FA的氧化分解代謝。

　　1、脂肪貯存與IR:SFA可促進脂肪同化和脂肪儲積,其攝入與C肽和胰島素水平呈正相關。高糖膳食可在不增加體重的情況下促使AT合成FA和TG,并使AT與胰島素結合及由胰島素介導的葡萄糖代謝均下降。IR的發生與脂肪-胰島反饋軸障礙有關,正常時脂肪貯存增加Leptin的分泌而抑制胰島素分泌,以阻抑脂肪同化,此反饋調節遭破壞則出現高胰島素血癥。AT和肝臟是體內合成FA的主要場所,在激素及其伴同的營養狀態改變的影響下,肝脂肪酶生成基因表達可顯著高于AT,在肝內TG與飲食中FA組成相似性高于AT時,脂肪肝伴高FFA血癥的出現可誘致IR發生。

　　2、脂肪動員與IR:脂肪貯存使AC滿盈(full up)而抵抗進一步脂肪同化,AC喪失其阻止飲食脂肪流入及非代謝性FA流向非AC所起的緩沖作用。通常情況下脂解的調節,其提供脂質為燃料超過了脂質氧化速率,FFA的供應與脂質氧化的要求是不相稱的。倘若因遺傳和環境因素的影響而存在胰島素的抗脂解作用障礙、TNFα增加、LPL活性減低、鐵沉著、PPARα表達減少及Leptin允許作用等因素,則可促使脂解速率增加,因進入血循環的FFA增多伴脂質氧化途徑減弱,使非酯化FA轉流異位至肝臟、骨骼肌、心臟及β細胞等處,遂發生代謝綜合征。