【藥品名稱】
商品名稱：賀維力
通用名稱：阿德福韋酯片
英文名稱：Adefovir Dipivoxil Tablets
漢語拼音：A‘defuweizhi Pian

【成份】
本品主要成份為阿德福韋酯。
輔料：預膠化淀粉（不含谷膠）；交聯羧甲基纖維素鈉；一水乳糖；滑石粉；硬脂酸鎂。

【性狀】
本品為白色至類白色片，一面刻有"GSK KNU"字樣，另一面為空白。

【適應癥】
本品適用于治療有乙型肝炎病毒活動復制證據，并伴有血清氨基酸轉移酶（ALT或AST）持續升高或肝臟組織學活動性病變的肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者。

【規格】
10mg/片

【用法用量】
患者必須在有慢性乙型肝炎治療經驗的醫生指導下用本品治療。
成人（(18-65歲)
對于腎臟功能正常的患者，本品的推薦劑量為每日1次，每次10 mg ，飯前或飯后口服均可。本適應癥主要根據48周臨床試驗結果。治療的最佳療程尚未確定。勿超過推薦劑量使用。治療療效與長期臨床預后（例如肝細胞肝癌或失代償性肝硬化）之間關系尚未確定。
患者應當定期監測乙型肝炎生化指標、病毒學指標和血清標志物，至少每6個月1次。
下列情況可以考慮停藥
根據拉米夫定的治療經驗，HBeAg陽性的患者在使用本品治療發生HBeAg血清轉換后，繼續治療6個月，檢測確認療效鞏固，可考慮中止治療。HBeAg陰性的患者，建議長期治療，至少達到HBsAg發生血清轉換或失去療效停藥。停藥時須權衡利弊。應當由有經驗的醫生對患者進行嚴密監測。
在治療過程中發生失代償肝病或肝硬化失代償的患者，不推薦停藥。
腎功能損害的患者
阿德福韋經腎臟排泄，因此腎功能不全的患者需要調整給藥間期。肌酐清除率≥50 mL/min的患者不需要調整給藥間期。肌酐清除率<50 mL/分的患者的給藥間期的詳細調整方案見下表。給藥次數不能超過表中的推薦次數（見【注意事項】-腎功能）。雖然藥代動力學研究中包括了腎功能損害的患者，但這些對給藥間期調整的指導，尚未在臨床上評價安全性和有效性。因此，應當密切監測這些患者的臨床療效。尚未在肌酐清除率低于10ml/min的患者中進行研究。因此，尚無可參考的用藥方案。
肌酐清除率為20-49 mL/分者，推薦劑量10 mg，給藥間期每48小時1次 ；
肌酐清除率為10-19 mL/分者，推薦劑量10 mg，給藥間期每72小時1次 ；
血液透析的患者在透析后給予10 mg，每7天1次（推薦的給藥方案來自每周3次高流量透析的研究結果）。
肝臟功能損害的患者
肝臟功能損害患者不需要調整用藥方案（見【藥代動力學】-肝臟功能損害的患者。

【不良反應】
一項480例中國HBeAg陽性的代償性慢性乙型肝炎患者中進行的隨機、雙盲、安慰劑對照、為期52周的研究，經研究者評估認為與藥物有關的不良事件 ：疲乏、胃腸道反應（腹部不適、上腹痛、腹瀉、惡心、胃部不適）、鼻咽炎、頭暈、皮疹、脫發、肝區痛、自發流產、失眠、實驗室檢查異常（ALT、CPK和ALP升高、中性粒細胞和白細胞減少），任何單個不良事件的總體發生率均≤ (smaller than or equal to) 2%。最常見的為疲乏。唯一的嚴重不良反應為1例自發流產。
在兩項針對HBeAg陽性和陰性的慢性乙型肝炎患者的國際研究中，阿德福韋酯10mg和安慰劑組48周的療程中，不良反應的發生率相似。本品治療組的患者中發生率≥ (greater than or equal to) 3%的所有與治療相關的臨床不良事件包括 ：乏力、頭痛、腹痛、惡心、胃腸脹氣、腹瀉和消化不良。阿德福韋酯10 mg組觀察到的實驗室結果異常的發生率與安慰劑組相似。但安慰劑組發生肝臟轉氨酶升高的比率較高。
在研究437和438研究中，患者分別接受阿德福韋酯10 mg和安慰劑，療程48周。在延長期的治療中，492例患者接受了最長達109周的治療，療程的中位數為49周。在腎功能良好的患者中，治療組和對照組分別有4％和2％的患者在48周時觀察到血清肌酐較基線值增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL。無1例患者在48周時血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL。在96周時，通過Kaplan-Meier估計值分析，分別有10%和2%使用阿德福韋酯的患者血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL和≥ (greater than or equal to) 0.5 mg/dL（在48周以后無安慰劑對照）。在492例患者中，29例患者發生血清肌酐較基線增加≥ (greater than or equal to) 0.3 mg/dL，其中20例在繼續治療后血清肌酐值下降（較基線增加≤ (smaller than or equal to) 0.2 mg/dL），8例保持不變，1例在停止治療后下降。
停用阿德福韋酯10 mg治療后，曾發現有肝炎加重的臨床和實驗室證據。停藥后對患者隨訪6個月，阿德福韋酯10 mg治療組患者在停藥后ALT升高的發生率高于安慰劑組。停藥后的這些ALT反跳通常為自限性，尚無證據顯示其與臨床或實驗室證實的失代償性肝病有關。
在一項開放的研究中，接受阿德福韋酯治療的肝移植前和移植后的患者中最常見不良事件（報告率≥ (greater than or equal to) 2%的）包括 ：
全身 ：乏力、頭痛、發熱。
消化系統 ：惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉、胃腸脹氣、肝衰竭。
代謝及營養 ：ALT和AST升高、肝功能異常。
呼吸系統 ：咳嗽增加、咽炎、鼻竇炎。
皮膚及皮下組織 ：瘙癢、皮疹。
泌尿生殖系統 ：肌酐升高、腎功能不全、腎衰竭。這些患者多有一定程度的基礎腎功能不全或在治療期間導致腎功能不全的危險因素。

【禁忌癥】
已知對阿德福韋、阿德福韋酯或阿德福韋酯片劑中任何輔料過敏的患者。

【注意事項】
使用的劑量不允許超過推薦的劑量。最佳療程尚未確定。
肝功能 ：
停止治療后的肝炎惡化。在停止乙型肝炎治療（包括用阿德福韋酯治療）的患者中，已有報告發生肝炎的急性加重。所以停止阿德福韋酯治療的患者，必須嚴密監測肝功能數月，包括臨床表現和實驗室指標。需要時應恢復乙型肝炎的治療。國外臨床試驗中，約25％的患者在停止阿德福韋酯治療后發生肝炎加重(ALT≥ (greater than or equal to) 10倍的正常值上限)。這些事件大多發生于停止治療后的12周內。這些出現肝炎加重的患者，其HBeAg通常未發生血清轉換，表現為ALT升高并重新出現病毒復制。在對肝功能代償的HBeAg陽性和HBeAg陰性患者進行的研究中，肝炎加重通常不伴有肝功能失代償的發生。但是，肝病晚期或肝硬化的患者可能發生肝功能失代償的危險增加。盡管大多數事件看來是自限性的，或在重新開始治療后緩解，但已有肝炎惡化嚴重病例的報告，包括個別死亡病例。因此，患者在停止治療后必須接受密切監測。
腎功能 ：
在本身有腎功能不全危險因素或有基礎腎功能不全的患者中，長期使用阿德福韋酯可能引起腎毒性。這些患者必須密切監測腎功能，并可能需要調整給藥間隔時間。10 mg阿德福韋酯長期治療，在腎功能良好的患者用藥后發生腎功能損害的總體危險性較低 ；在本身有腎損害危險因素、基礎腎功能不全或者正在使用對腎功能有影響的藥物（如環孢素、他克莫司、氨基糖甙類、萬古霉素和非甾體抗炎藥）的患者，可能引起腎功能損害。所有患者在阿德福韋酯治療過程中都要監測腎功能，這一點非常重要。對于有發生腎功能不全危險因素或有腎功能不全病史的患者，建議常規監測血清肌酐和血清磷的變化。因為阿德福韋經腎臟排泄，所以肌酐清除率<50 mL/分的患者要調整給藥方案。用血液透析以外的其它透析形式（如不臥床腹膜透析）治療的終末期腎病 (ESRD)患者尚未進行研究。臨床研究中發現阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎的用藥劑量比推薦的10 mg劑量高3-12倍的時候，患者的血清肌酐升高和/或血清磷降低。在肝移植后的患者中，也發現有血清肌酐的改變。這些改變一般為輕度或中度，見于有多種引起腎功能改變危險因素的患者。尚未在同時接受腎毒性藥物或經同樣的腎臟運載蛋白（人有機陰離子運載蛋白1[hOAT1]）分泌的藥物的患者中進行阿德福韋酯的臨床評價。10 mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用一定要慎重，因為這種合用因競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。
HIV耐藥 ：
在合并HIV感染（HIV感染未被診斷或未予治療）的慢性乙肝患者中，采用具有抗HIV活性的抗乙肝治療，例如阿德福韋酯（10 mg為治療乙肝的推薦劑量，更高劑量可能具有抗HIV活性 ），可能使HIV產生耐藥。合并感染HIV的患者在開始用阿德福韋酯10 mg治療HBV感染前，應該先用有效的抗病毒治療使其體內的HIV RNA水平得到控制（<400 拷貝數/毫升）。尚無資料顯示阿德福韋酯10 mg能抑制患者體內的HIV RNA。但是，已經有關于應用阿德福韋酯治療合并HIV感染的慢性乙肝患者的有限資料。
乳酸性酸中毒/伴脂肪變性的嚴重肝腫大 ：HIV的患者在單獨使用核苷類似物或與其它抗逆轉錄病毒藥物聯合治療時，曾有發生乳酸性酸中毒及伴肝臟脂肪變性的嚴重肝腫大的報道，包括個別致死病例。這些病例絕大多數為女性。肥胖和長期核苷暴露可能是危險因素。任何有確切肝病危險因素的患者，在使用核苷類似物時都必須給予注意 ；但是，在無確切危險因素的患者中也有病例報告。任何患者在出現提示乳酸酸中毒或明顯肝臟毒性的臨床表現或實驗室結果時（甚至可能包括無明顯轉氨酶升高的肝腫大和脂肪變性），都必須暫停阿德福韋酯的治療。
其它本品在兒童和18歲以下的青少年以及65歲以上老年人中的安全性和療效尚未明確。應當告知患者，阿德福韋酯治療不能降低乙型肝炎病毒向他人傳播的危險性，因此仍然需要采取適當的防護措施。新戊酸是阿德福韋酯在體內代謝為阿德福韋的一種產物，與游離的肉毒堿結合后從腎臟排泄。因此阿德福韋酯應當慎用于已知先天性肉毒堿缺乏的患者。與肉毒堿結合的臨床意義尚不清楚。
對駕駛和操作機械能力的影響 ：阿德福韋酯對駕駛和機械操作能力的影響還沒有進行研究。根據藥理特性不能推測阿德福韋酯對這類活動有不良影響。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
生育能力
動物研究表明，阿德福韋酯對雄性和雌性動物的生育能力沒有影響（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。
妊娠
妊娠分類C
阿德福韋酯在妊娠婦女中的應用沒有足夠的資料。阿德福韋酯靜脈給藥的動物研究表明有生殖毒性（見【藥理毒理】-臨床前安全性資料）。阿德福韋酯口服給藥的動物研究未見畸形或胚胎毒性效應。妊娠婦女盡可能不使用阿德福韋酯，如確需使用，應權衡利弊。只有在潛在的受益肯定大于對胎兒的風險時才能考慮在妊娠期間使用阿德福韋酯。
阿德福韋酯對HBV母嬰傳播的作用目前還沒有資料。因此，應當遵照標準的推薦方案對嬰兒實施預防免疫，以防止新生兒感染HBV。因為對發育中的人類胚胎的潛在危險性尚不明確，所以建議用阿德福韋酯治療的育齡婦女要采取有效的避孕措施。
哺乳期
目前還不知道阿德福韋酯是否會分泌到人的乳汁中。所以應當告誡正在服用阿德福韋酯的母親不要給嬰兒哺乳。

【兒童用藥】
本品在18歲以下患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項】-其它），阿德福韋不宜用于兒童和青少年。

【老年用藥】
本品在65歲以上老年患者中的療效和安全性尚未明確（見【注意事項】-其它），老年患者接受本品應注意，這是因為老年患者心腎功能減退，且合并疾病和同時服用其他藥的發生頻度較高。

【藥物相互作用】
阿德福韋酯在體內快速轉化為阿德福韋。在濃度顯著高于體內觀察到的濃度時（＞4000倍），阿德福韋對任何一種下列常見的人體CYP450酶都無抑制作用：CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6和CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的作用底物。但是，尚不清楚阿德福韋是否能夠誘導CYP450酶。根據體外實驗的結果和阿德福韋腎臟消除途徑，阿德福韋作為抑制劑或底物、由CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性很小。
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌的方式經腎臟排泄（見【藥代動力學】-消除）。除布洛芬、拉米夫定、對乙酰氨基酚、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和替諾福韋DF外，尚未評估10mg阿德福韋酯與其他經腎臟分泌或已知影響腎臟功能藥物的藥物相互作用。
10 mg阿德福韋酯與其它經腎小管分泌的藥物或改變腎小管分泌功能的藥物合用可以增加阿德福韋酯或合用藥物的血清濃度。10 mg阿德福韋酯與經腎小管主動分泌的藥物合用時應當慎重，因為兩種藥物競爭同一消除途徑，可能會引起阿德福韋或者合用藥物的血清濃度升高。
阿德福韋酯不改變拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑、對乙酰氨基酚和布洛芬的藥代動力學。當阿德福韋酯與拉米夫定、甲氧芐啶/磺胺甲基異噁唑和對乙酰氨基酚同時使用，阿德福韋酯的藥代動力學未發生改變。當阿德福韋酯與布洛芬（800mg，1日3次）同時使用，阿德福韋酯Cmax(33%)、AUC（23%）和尿回收增加。該增加似乎由于口服生物利用度增加而不是腎臟清除減少所致。

【藥物過量】
癥狀和體征 大劑量本品(250 mg和500 mg每日1次，比治療慢性HBV感染的推薦劑量高 25-50倍)連續14天用于HIV陽性的患者后有輕到中度的胃腸道反應。
治療 如果發生藥物過量，必須監測患者是否有中毒的證據，必要時采取標準的支持療法。可以通過血液透析清除阿德福韋，阿德福韋經體重校正后的血液透析清除率中位數為104 mL/分。尚未進行腹膜透析清除阿德福韋的研究。

【藥理作用】
藥效學特征
作用機制：
阿德福韋是一種單磷酸腺苷的無環核苷類似物，在細胞激酶的作用下被磷酸化為有活性的代謝產物即阿德福韋二磷酸鹽。阿德福韋二磷酸鹽通過下列兩種方式來抑制HBV DNA多聚酶（逆轉錄酶）；一是與自然底物脫氧腺苷三磷酸競爭，二是整合到病毒DNA后引起DNA鏈延長終止。阿德福韋二磷酸鹽對HBV DNA多聚酶的抑制常數（Ki）是0.1μM，但對人類DNA多聚酶α和γ的抑制作用較弱，Ki值分別為1.18μM和0.97μM。
抗病毒活性：
通過轉染HBV的人類干細胞瘤細胞系確定阿德福韋體外抑制50%病毒DNA復制的濃度（IC50）為0.2～2.5uM。
阿德福韋與拉米夫定合用在體外表現出附加的抗-HBV活性。
耐藥性：
對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析（96～144周），確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4～14倍，產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5～3倍，產生這種變異的2/3名患者發生反跳。
交叉耐藥性：
在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變（rtL_180M，rtM204I，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重組HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中，阿德福韋酯也顯示了抗HBV作用，其血清HBV DNA下降的中位數為4.3 log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，與乙型肝炎免疫球蛋白耐藥相關）的HBV變異株，在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示，表達與阿德福韋耐藥相關的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低2～3倍，而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性降低3倍。
毒理研究：
慢性毒性：
在動物試驗中，以組織學改變和/或尿素氮及血清肌酐升高為特征的腎小管腎病，是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性反應。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生的暴露量約為推薦的人治療量（10mg/天）下的3～10倍。
遺傳毒性：
在體外小鼠淋巴細胞瘤試驗中（有或無代謝活化），阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中，無代謝活化時，阿德福韋酯能誘導染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性，阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。
生殖毒性：
當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時，未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯（暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍），未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋，在能產生明顯母體毒性的劑量時（相當于人體暴露量的38倍），胚胎毒性和胎仔畸形（全身性水腫，眼泡凹陷，臍疝和尾巴扭結）的發生率增加。在靜脈注射劑量相等于人暴露量12倍時未見不良影響。
致癌性：
小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯，劑量分別相當于人治療劑量時暴露量的10倍和4倍時，未見致癌作用。

【藥代動力學】
吸收
阿德福韋酯，即阿德福韋二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韋的前體藥物。口服本品10mg后阿德福韋的生物利用度為59%。慢性乙型肝炎患者單劑口服本品10mg后達到血藥峰濃度（Cmax）的中位數時間為1.75小時（范圍：0.58-4.0小時）。Cmax的中位數為幾何平均值16.70（9.66-30.56）ng/ml，AUC的中位數為204.40（109.75-356.05）ng/ml。
食物對口服吸收的影響
阿德福韋酯10mg與食物一起服用時，阿德福韋的全身暴露量不受影響。
分布
臨床前研究表明，口服阿德福韋酯后，阿德福韋在大多數組織有分布，分布濃度最高的組織包括腎臟、肝臟和腸道組織。體外研究中阿德福韋濃度范圍在0.1到25ug/ml內時，與人血清蛋白的結合率≤4%。靜脈給藥1.0或3.0m/kg/天后的穩態分布容積分別為392±75和352±9ml/kg。
代謝
口服給藥后，阿德福韋酯迅速轉化為阿德福韋。在濃度遠高于體內濃度的情況下（大于4000倍），阿德福韋不抑制下列任何一種人類CYP450同工酶：CYP1A2、CYP2D6、CYP2C9、CYP3A4。阿德福韋不是這些酶的底物。根據體外實驗結果，和已知阿德福韋的消除途徑，阿德福韋通過CYP450介導與其它藥物發生相互作用的可能性較小。
消除
阿德福韋通過腎小球濾過和腎小管主動分泌經腎臟排泄。阿德福韋酯10mg多次給藥后，24小時后尿中可以回收到給藥劑量的45%。血漿中的阿德福韋濃度以雙指數的方式降低，終末消除半衰期的中位數為7.22小時（4.72-10.70小時）。
線性/非線性
阿德福韋酯用藥劑量在10-60mg范圍內時，其藥代動力學參數與用藥劑量成正比且不受多次給藥的影響。
特殊人群
性別
阿德福韋酯在男性和女性患者中的藥代動力學相似。
老年人
目前尚缺乏阿德福韋酯在老年人體內的藥代動力學資料。
兒童
目前尚缺乏阿德福韋酯在兒童中體內的藥代動力學資料。
種族
現有的資料未嫻熟阿德福韋酯在不同種族之間的藥代動力學特性有差別。
腎功能損害的患者
中重度腎功能損害或需要透析的終末期腎病（ESRD）患者，阿德福韋的Cmax、AUC和t1/2均增加。所以建議肌酐清除率＜50ml/min（毫升/分鐘）的患者或已經有ESRD和需要透析的患者在使用阿德福韋酯10mg治療時，需要調整給藥間隔時間（見【用法用量】）。
4小時的血液透析大約能清除35%的阿德福韋劑量。腹膜透析清除阿德福韋效果尚未評估。
肝臟功能損害的患者
中重度肝臟功能損害患者中的藥代動力學特性與健康受試者的藥代動力學相似。所以，有肝功能損害的患者無須調整用藥劑量。

【貯藏】
密封，25°C以下干燥處貯存。

【有效期】
暫定24個月。

【包裝】
高密度聚乙烯（HDPE）瓶，配明防止兒童開啟的瓶蓋，內有袋裝硅膠干燥劑和纖維填充物。14片/瓶，28片/瓶。

【執行標準】
YBH07402005

【批準文號】
國藥準字H20050651

【生產企業】
企業名稱：葛蘭素史克（天津）有限公司

TAG：賀維力 阿德福韋酯片