消膽胺(考來烯胺散)治療成人膽汁淤積的作用

來源：百濟(jì)藥房藥訊作者：百濟(jì)動(dòng)態(tài) 瀏覽：發(fā)布時(shí)間：2009/7/21 11:06:00

第二軍醫(yī)大學(xué)長海醫(yī)院感染科萬謨彬

一、概述

　　膽汁分泌或排泄障礙稱為膽汁淤積。肝細(xì)胞內(nèi)膽汁流動(dòng)障礙、毛細(xì)膽管內(nèi)膽汁成份轉(zhuǎn)運(yùn)障礙、小葉內(nèi)膽管或小葉間膽管以及肝外膽管內(nèi)膽汁排泄障礙都可引起膽汁淤積，臨床特征為瘙癢、黃疸、黃斑瘤，也可無黃疸或其他癥狀。典型實(shí)驗(yàn)室檢查表現(xiàn)為ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、膽汁酸水平升高，血清膽紅素水平升高或正常，慢性膽汁淤積常有總膽固醇水平升高。

二、診斷步驟

　　1．基本步驟：應(yīng)詳細(xì)詢問病史、認(rèn)真體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查。①病史：有無酗酒史、3月內(nèi)有無使用肝毒藥物史、有無膽道手術(shù)史；②臨床表現(xiàn)：可有瘙癢，夜間加重，抗組織胺藥不緩解；膽道梗阻時(shí)有腹痛、發(fā)熱、畏寒；可有黃瘤和黃斑瘤，皮膚抓痕；長期膽汁淤積可伴皮膚色素沉著和皮膚硬化；可有鞏膜和舌系帶黃染；有膽道手術(shù)史者見腹部疤痕；可有肝脾腫大； ③實(shí)驗(yàn)室檢查：ALP、5''''''''-核苷酸酶、GGT、膽汁酸水平升高，血清膽紅素水平升高或正常；④排除其他病變：肝臟浸潤性病變?nèi)缌馨土觥?a title=白血病吃什么藥 href=http://m.358cha.cn/anti_tumor/bxb/ >白血病等也可引起類似膽汁淤積的酶學(xué)改變。

　　2．影象學(xué)檢查：B超對(duì)檢查肝外膽管病變最可靠，遠(yuǎn)優(yōu)于CT；如懷疑胰腺疾病則首選CT。

三、臨床表現(xiàn)

　　(一)膽管結(jié)構(gòu)正常的膽汁淤積

　　1．肝外膽管梗阻有幾種疾病可引起肝外膽管梗阻，但并不立即導(dǎo)致膽管擴(kuò)張，如早期胰腺癌、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、伴有肝硬化的膽道梗阻、近端膽道結(jié)石、壺腹部細(xì)胞癌。因此，臨床懷疑肝外膽管梗阻時(shí)應(yīng)在起病后10-14天復(fù)查B超。無癥狀的總膽管結(jié)石，特別是老年患者，B超探查陽性率僅50%。PSC患者的膽管壁可能增厚。

　　2．肝內(nèi)膽汁淤積如病史提示肝內(nèi)膽汁淤積、但無膽管擴(kuò)張，建議行肝活檢，同時(shí)應(yīng)作特異性血清學(xué)檢查，如線粒體抗體。肝活檢可能發(fā)現(xiàn)毛細(xì)膽管膽汁淤積，表現(xiàn)為毛細(xì)膽管充滿膽汁而擴(kuò)張。膽管病變引起的膽汁淤積可出現(xiàn)肝細(xì)胞羽毛樣變性，但無其他膽汁淤積的病理變化。

　　(二)伴膽管擴(kuò)張的膽汁淤積

　　如果B超提示膽管擴(kuò)張，應(yīng)針對(duì)可能的原因進(jìn)一步檢查，如磁共振膽管造影(MRC)或逆行胰膽管造影(ERCP)；在胃十二指腸術(shù)后等特殊情況下，可行經(jīng)皮經(jīng)肝膽道造影；小兒膽管閉鎖與新生兒肝炎鑒別困難，可行HIDA掃描。

四、肝內(nèi)膽汁淤積的病因

　　(一) 細(xì)胞內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積

　　引起細(xì)胞內(nèi)肝內(nèi)膽汁淤積的原因多是急性的，如全腸道外營養(yǎng)(TPN)、酒精、敗血癥、藥物中毒。全腸道外營養(yǎng)可抑制膽酸在肝臟內(nèi)重?cái)z��；酒精可損害線粒體功能；敗血癥和某些藥物一樣，可通過影響細(xì)胞內(nèi)和毛細(xì)膽管機(jī)制引起膽汁淤積。先天性鋅代謝缺陷的兒童可引起進(jìn)展性肝內(nèi)膽汁淤積，需要行肝移植治療。

　　(二) 毛細(xì)膽管肝內(nèi)膽汁淤積

　　引起毛細(xì)膽管肝內(nèi)膽汁淤積最常見的原因是藥物，但和肝細(xì)胞性藥物反應(yīng)不同可持續(xù)數(shù)月。敗血癥也可引起嚴(yán)重膽汁淤積，可在感染控制后仍持續(xù)數(shù)月。某些少見的先天性病變，如膽酸合成缺陷、肌動(dòng)蛋白和肌凝蛋白功能改變、毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷。毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白缺陷可引起1、2、3型進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積。

　　(三)膽管消失綜合征(Vanishing Bile Duct Syndrome)

　　1．先天性患Alagille綜合征和無癥狀性膽管消失的兒童存活到成年不少見，囊性纖維化兒童也是一樣。囊性纖維化膽管病常為局灶性、但可引起膽汁性肝硬化。3型進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積(MDR3缺乏)患兒表現(xiàn)為自童年起的進(jìn)展性膽汁淤積，導(dǎo)致膽管損傷、小膽管增殖和肝衰竭。

　　2．感染性巨細(xì)胞病毒感染是肝移植后最常見的感染因素，排異反應(yīng)可能是導(dǎo)致膽管損傷的原因之一，但巨細(xì)胞病毒感染是否引起肝內(nèi)膽管損傷并不確定。反復(fù)發(fā)作的膽源性敗血癥和膽道寄生蟲病可導(dǎo)致大膽管損傷，但膽管炎發(fā)生時(shí)可合并小膽管損傷。

　　3．惡性病變組織細(xì)胞增生征X是1種兒童少見腫瘤，可引起膽管損傷；成人膽管癌、淋巴瘤(與淋巴瘤肝內(nèi)浸潤無關(guān))可引起小膽管損傷。

　　4．缺血性早期肝移植術(shù)后肝動(dòng)脈內(nèi)血栓形成可引起急性大、小膽管損傷，并繼發(fā)肝外膽管狹窄，導(dǎo)致類似原發(fā)性硬化性膽管炎的改變。對(duì)肝動(dòng)脈及其分支的任何損傷可導(dǎo)致缺血性膽管狹窄。肝動(dòng)脈炎也與膽管消失綜合征有關(guān)。

　　5．免疫性引起膽管消失綜合征的免疫因素包括原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、移植物抗宿主反應(yīng)(GVH)、排異反應(yīng)、良性淋巴肉芽腫病(sarcoidosis)，所有這些因素都可引起小葉內(nèi)和小葉間膽管損傷。PBC引起的膽管損傷常同時(shí)伴有匯管區(qū)明顯的慢性炎性細(xì)胞浸潤，而PSC則很少伴有炎性反應(yīng)，膽管周圍有明顯纖維化，但典型的洋蔥樣皮膚損害少見。當(dāng)發(fā)現(xiàn)其他器官有移植物抗宿主反應(yīng)證據(jù)，如皮膚、胃腸損害時(shí)、GVH可以診斷。慢性GVH常不伴有其他排異反應(yīng)的表現(xiàn)，肝活檢是唯一確診手段。良性淋巴肉芽腫病是肉芽腫在肝臟內(nèi)非特異性浸潤的結(jié)果，有時(shí)肉芽腫在匯管區(qū)浸潤可導(dǎo)致膽管損害，類似PBC形成的病變。

　　6．藥物藥物可誘導(dǎo)膽汁淤積性肝炎，常伴有黃疸，同時(shí)伴有ALP和GGT升高。大多數(shù)藥物性膽汁淤積不是進(jìn)展性的。

　　7．中毒性棘球蚴囊硬化劑治療時(shí)不慎外漏而引起大膽管損傷；動(dòng)脈注射5-FU可能引起大膽管壞死。

　　8．特發(fā)性有些膽管缺乏病人無明顯原因，可能與遺傳因素有關(guān)。肝內(nèi)膽汁淤積常依賴肝活檢確診，但對(duì)確診膽管消失綜合征的肝活檢標(biāo)本有較高要求，即肝活檢標(biāo)本要足夠大，至少應(yīng)包括10-20個(gè)匯管區(qū)，并有50%以上的膽管消失。有的肝組織學(xué)報(bào)告對(duì)膽管幾乎不作任何評(píng)價(jià)，因而常導(dǎo)致VBDS漏診。常見明顯的肝細(xì)胞和毛細(xì)膽管病變。

五、肝內(nèi)膽汁淤積的治療

　　(一) 對(duì)癥治療

　　瘙癢的原因仍未闡明，其程度與血清或皮膚膽汁酸水平高低無明確相關(guān)。消膽胺（考來烯胺散）是一種陰離子交換樹脂，對(duì)控制瘙癢有良好療效，是一線治療藥物。消膽胺（考來烯胺散）可阻斷膽汁酸的腸肝循環(huán)，從而降低血清膽汁酸水平。但消膽胺（考來烯胺散）的結(jié)合能力是非特異性的，許多藥物也能與消膽胺（考來烯胺散）結(jié)合，因此服用消膽胺（考來烯胺散）后至少間隔2-4h才能服用其他藥物。消膽胺（考來烯胺散）有異味，可引起消化道癥狀，如便秘、腹?jié)q，因而耐受性差。利福平是酶誘導(dǎo)劑，屬二線治療藥物。利福平緩解瘙癢的確切機(jī)制尚未闡明，但可能是通過誘導(dǎo)肝細(xì)胞內(nèi)的酶發(fā)揮作用。利福平150mg 2/d，可在6周內(nèi)使50%患者的瘙癢消失。使用利福平后患者尿色變紅，還可出現(xiàn)中毒性腎損害、肝毒性，偶有溶血發(fā)生。內(nèi)源性阿片物質(zhì)與瘙癢的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，阿片受體拮抗劑，如納美芬、納曲酮對(duì)緩解瘙癢和疲勞有效。這類藥應(yīng)先小劑量使用，以免引起類似麻醉藥的戒斷作用，可逐漸提高劑量。疲勞也可緩解，但可能出現(xiàn)失眠。因?yàn)殡y以確定最有效、同時(shí)副作用最小的藥物劑量，因此這類藥物只能作為治療瘙癢的三線藥物。

　　(二)預(yù)防性治療

　　1．骨質(zhì)疏松癥慢性膽汁淤積疾病如PBC、PSC可加重骨質(zhì)疏松癥。某些膽汁淤積病變?nèi)缫浦参锟顾拗鞣磻?yīng)，患者需要激素治療，從而導(dǎo)致骨質(zhì)疏松癥緩慢加重。PBC患者發(fā)生骨質(zhì)疏松癥者比正常人群高4倍。這些病人應(yīng)從乳制品或鈣劑中補(bǔ)充鈣，1500mg/d，可同時(shí)補(bǔ)充維生素D 400-1000 IU/d。1項(xiàng)回顧性研究結(jié)果提示，激素替代療法對(duì)慢性膽汁淤積病人不僅是安全的，而且骨密度增高。另有2項(xiàng)研究提示，二磷酸鹽治療PBC患者有益。其中1項(xiàng)研究中，強(qiáng)的松聯(lián)合etridonate治療PBC患者1年比單用強(qiáng)的松治療更能穩(wěn)定骨密度。另1項(xiàng)比較etridonate和氟化物的研究，也證實(shí)etridonate能穩(wěn)定PBC患者的骨密度。但是，最近1項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究提示，etridonate對(duì)預(yù)防PBC患者骨質(zhì)疏松癥無效。得出這種矛盾結(jié)論的原因可能是因?yàn)檫@3項(xiàng)研究的樣本數(shù)都較小，不足于對(duì)任何藥物的療效作出科學(xué)評(píng)價(jià)。而且，etridonate治療2年對(duì)骨密度的影響不到5%。真正得出有意義的結(jié)論，或者說，減少骨折率需要有數(shù)百例患者入組�，F(xiàn)在已有更新、更強(qiáng)有效的二磷酸鹽制劑。

　　2．門脈高壓 PBC、PSC等病程早期可能出現(xiàn)門脈高壓，表現(xiàn)為竇前門脈高壓。因此，這些患者靜脈曲張出血不一定提示必須肝移植治療。當(dāng)Mayo危險(xiǎn)指數(shù)大于4時(shí)，應(yīng)排除靜脈曲張。如果發(fā)現(xiàn)有大的靜脈曲張，建議使用β受體阻滯劑作為基本藥物預(yù)防性治療。

　　3．脂溶性維生素缺乏兒童慢性膽汁淤積患者脂溶性維生素缺乏表現(xiàn)最明顯。維生素D缺乏可引起佝僂病和骨質(zhì)疏松癥。兒童維生素E缺乏可引起神經(jīng)損傷，但在成人少見。維生素A缺乏常為亞臨床性，但可能和夜盲癥有關(guān)�？诜a(bǔ)充脂溶性維生素即可，兒童食物中補(bǔ)充中鏈甘油三酯對(duì)維持正常生長非常重要。當(dāng)黃疸加深時(shí)因脂肪吸收障礙可出現(xiàn)脂肪瀉。PSC患者由于胰腺功能不全繼發(fā)脂肪瀉，需補(bǔ)充胰酶。

　　(三)慢性膽汁淤積的特異性治療

　　可根據(jù)不同病因?qū)δ懼俜e進(jìn)行特異性治療，如移植物抗宿主反應(yīng)或肝移植排異反應(yīng)可使用激素或其他免疫抑制治療。熊去氧膽酸對(duì)膽汁淤積有多方面的特異性治療作用。熊去氧膽酸是一種親水的二羥基膽酸，能作用于細(xì)胞核上的膽酸靶受體FXR/BAR，提高細(xì)胞內(nèi)和毛細(xì)膽管對(duì)親水膽酸的轉(zhuǎn)運(yùn)能力。毛細(xì)膽管膜上還有輸出泵Mrp2，熊去氧膽酸可結(jié)合Mrp2、上調(diào)其功能，增強(qiáng)膽紅素的分泌，使黃疸降低。熊去氧膽酸還可作用肌動(dòng)蛋白/肌凝蛋白的微絲，促使毛細(xì)膽管運(yùn)動(dòng)，推動(dòng)膽汁向瓦特壺腹部運(yùn)動(dòng)。此外，熊去氧膽酸還可減少誘導(dǎo)肝細(xì)胞凋亡的疏水膽酸，疏水膽酸還可誘導(dǎo)膽管上皮細(xì)胞凋亡，這是PBC膽管損傷的機(jī)制之一。熊去氧膽酸能減少caspase激活，也可通過抑制一氧化氮合成發(fā)揮抗氧化作用。長期使用熊去氧膽酸，13-15mg/kg，可改善肝臟化學(xué)合成功能，減少肝纖維化進(jìn)展，降低PBC患者肝移植手術(shù)率。評(píng)價(jià)熊去氧膽酸對(duì)患者生存率的影響療程不能少于2年，但療程延長至4年，患者生存率提高。1項(xiàng)研究中，100例經(jīng)影象學(xué)證實(shí)的PSC患者接受長達(dá)6年的治療后未獲益，但最近發(fā)現(xiàn)治療劑量不夠，熊去氧膽酸 20-30mg/d 能明顯改善預(yù)后。兒童囊性纖維化病和TPN引起的膽汁淤積，以及3型進(jìn)展性家族性肝內(nèi)膽汁淤積經(jīng)熊去氧膽酸治療后好轉(zhuǎn)。熊去氧膽酸治療藥物性膽汁淤積可使膽紅素水平降低。熊去氧膽酸還可預(yù)防膽汁淤積肝病，如肝移植排異反應(yīng)和移植物抗宿主反應(yīng)。3項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究中有2項(xiàng)研究結(jié)果提示，肝移植后患者經(jīng)熊去氧膽酸治療后發(fā)生排異反應(yīng)的數(shù)量未減少，但第3項(xiàng)研究中發(fā)生排異反應(yīng)和感染的病人數(shù)都明顯減少。在1項(xiàng)對(duì)干細(xì)胞移植病人的研究中，預(yù)防性熊去氧膽酸治療可減少靜脈栓塞，但不能預(yù)防移植物抗宿主反應(yīng)�？赡苓@項(xiàng)研究中的樣本數(shù)較少，不能對(duì)移植物抗宿主反應(yīng)進(jìn)行準(zhǔn)確評(píng)價(jià)。熊去氧膽酸幾無毒性，嚴(yán)重黃疸患者使用時(shí)偶可引起膽汁淤積加重，長期使用引起頭發(fā)稀疏。

小結(jié)

　　伴黃疸的膽汁淤積不難診斷，但無黃疸、無癥狀的患者，如無肝組織學(xué)證據(jù)，則可能漏診。如果臨床疑診肝外膽汁淤積，則應(yīng)進(jìn)行膽管的檢查，如無異常發(fā)現(xiàn)應(yīng)密切隨訪。

　　膽汁淤積的癥狀常被忽視，瘙癢經(jīng)藥物治療一般都有效，因此極少需要肝移植。目前尚無適當(dāng)?shù)姆椒A(yù)防由于長期膽汁淤積引起的骨質(zhì)疏松癥。

　　熊去氧膽酸具有增強(qiáng)肝內(nèi)膽酸和膽紅素轉(zhuǎn)運(yùn)作用，故對(duì)所有膽汁淤積病人都有效。

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