43例HIV/HCV混合感染者抗病毒治療的三年隨訪
上海市（復旦大學附屬）公共衛生中心感染科
孫洪清 董 婕 徐偉民

　　自1994年實施高效抗逆轉錄病毒治療(HAART)以來，與人類免疫缺陷病毒(HIV)相關的各種感染性疾病的發病率和艾滋病(AIDS)病人的病死率大幅度下降的事實已是眾所周知。
　　人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)的傳播途徑相似，在靜脈注射毒品者（IVDUs）、血友病患者和同性戀者人群中可以引起混合感染，并可導致病毒生物學的行為改變，使感染者臨床表現復雜化，特別是因目前HAART的廣泛開展，抗病毒治療效果以及HIV與HCV等不同病毒的相互影響作用逐漸引起大家的注意。

討論
1. HIV/HCV的混合感染情況：國外文獻報道HIV感染者中，HCV的感染率為9%～40%，并且在不同的危險人群中存在差異，已有研究報道，在血友病患者中發生HIV/HCV混合感染的概率高于85%，在IVDUs中則為52%～90%，我院自1992年1月至2002年12月共收治HIV/AIDS 88例，其中HCV 26例，HIV/HCV的混合感染率為29.9%。
2. HIV/HCV混合感染病人HAART的療效:43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001），Hb，WBC治療后上升（P＜0.05）。本研究結果表明HAART對 HIV/HCV混合感染的病人療效是肯定的。
3.HIV/HCV混合感染者HAART三年對體液免疫的影響：文獻報道HIV感染可以引起B淋巴細胞功能失調，表現在三個方面：一方面，B細胞被非特異性地激活，表現為血清中IgG、IgA和IgE的大量產生，可是另一方面這些B細胞在受到抗原刺激后，又不能產生特異性的抗體，同時這些B細胞對刀豆蛋白刺激的增生反應也降低。本研究中43例HIV/HCV混合感染者經過三年的HAART后，IgG、IgM比治療前有所下降，但P＞0.05，沒有顯著性差異。IgA平均下降0.23g/L，P＜0.05有顯著性差異。
4.43例HIV/HCV混合感染者HAART三年對血漿細胞因子的影響: 人體對HIV感染的免疫反應是強烈、持續和復雜的，細胞因子參與了該免疫反應的起始、維持及調節的全過程，加之有些細胞因子對HIV的繁殖有促進作用，有些細胞因子對HIV的繁殖有抑制作用，還有的細胞因子對HIV的繁殖在不同的情況下有不同的作用即雙重作用，所以對細胞因子的研究，對于了解HIV感染的免疫病理機制，增加機體的免疫反應，控制HIV的繁殖等是有重要意義的。本研究對43例HIV/HCV混合感染者HAART后的細胞因子變化進行了探討，結果IL-10治療后平均上升12.67pg/ml，P＜0.05有顯著性差異。SIL-2R治療后平均上升83.72pg/ml，P＜0.001有顯著性差異。
HIV感染引起的免疫異常是多方面的，細胞免疫反應和體液免疫反應既相互依賴又相互抑制，一些細胞因子（INF-γ，IL-2，IL-12，IL-15）對細胞免疫反應有強力的輔助作用，而另一些細胞因子（IL-4，IL-5，IL-10，IL-13）是有輔佐抗體反應的功能。對HIV/AIDS而言，細胞因子的構成及相應的免疫反應類型對其病理過程和預后的影響目前仍在爭論中。進一步研究HIV感染和免疫病理機制，找出抗體免疫系統最終無法消除HIV感染的原因，以及HAART對免疫重建的影響，對于治療AIDS是有重要意義的。
5. HIV和HCV的基因型對HIV/HCV混合感染HAART的影響：
5.1.本組43例HIV/HCV混合感染者中HIV基因型全部為HIV-1型M組B亞群。根據血清學反應HIV分為2個型即HIV-1，HIV-2。HIV-1分為3組（M，O，N），M組又可分為10個不同的亞型（A-J）；HIV-2分為5個亞型（A-F）。HIV不同型或亞型在全球的流行是不一樣的，HIV-1型M組呈全球性流行，而HIV-1型O組和HIV-2型則局限在非洲局部地區流行。國外文獻報道HIV-1型M組B亞群主要流行于美國，歐洲，南美洲，非洲，亞洲。
5.2.本組43例HIV/HCV混合感染者中HCV基因型，未檢出12例，1b型16例，2a型10例，2a/2c型5例。HCV基因分型命名已趨于一致，普遍接受的是Simmonds命名系統，根據核苷酸序列同源程度，可將HCV分為6個（1～6）主要基因型，各型又由若干亞型（a，b，c）組成，基因型分布有明顯地域性，中國大陸北方以2a(3)型為主，南方以1b(2)型為主。
5.3.Sabin研究結果，HIV感染與HCV基因型是兩個獨立影響HCV病程進展的因素。Mazz對一例HIV/HCV進行了三年半的研究，3次HCV E1/E2區變異。第一次ALT上升，HCV變異為HV1，屬1a型。血清HCV RNA水平上升。第二次ALT上升， HCV變異為HV2，屬1b型。血清HCV RNA水平上升。第三次ALT上升， HCV變異為HV3，屬1b型。血清HCV RNA水平上升。研究結果提示；HIV/HCV病毒生物學行為和臨床指標的變化，是病毒本身基因結構變異在起作用。
5.4. 43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001）。本研究結果表明HIV和HCV的基因型對HIV/HCV混合感染HAART無影響。
6. HIV對HCV的影響：
6.1.本組病人觀察了肝功能（SB，ALT），肝纖化指標（HA，CG，PCⅢ，LN，IV�盋，PLD）。治療后ALT 、CG、PLD上升（ P＜0.05）有顯著性差異，本研究結果表明HIV加快HCV進展。
6.2.HIV是否可以促進肝硬化的發生和HCV的自然病程，目前爭議較多，有的學者認為即使存在HIV/HCV混合感染，但是肝臟疾病并不嚴重。
6.3.有的學者則認為，HIV可以促進肝硬化的發生。Thomas研究中，HIV/HCV混合感染的IDUs中HCV RNA每年增加0.2 log；Soto對600例HCV陽性患者研究，12%的HIV/HCV混合感染病人在15年之間會發展成為肝硬化， 5 %的HCV在15年之間會發展成為肝硬化。 HIV/HCV混合感染病人肝功能衰竭的發生率明顯高于HCV。
6.4.由于HCV自然感染史較長，在感染的20～30年后，20%～30%可發展成肝硬變，5%～10%發展成肝癌，我們僅觀察了3年時間，所以有待長期觀察，才能得出最后結論。
7. HCV對HIV的影響：
43例HIV/HCV混合感染的病人在HAART 2～6個月后，HIV RNA全部＜50copies/ml（P＜0.0001），CD4在HAART三年后平均上升257/mm3（ P＜0.001）。本研究結果表明H CV沒有促進HIV的病程進展。Staples認為HCV沒有促進HIV的病程進展，也沒有增加AIDS發生的機率，同時也并沒有使患者的免疫狀況惡化。Piroth發現HIV/HCV可使HIV的CD4迅速下降，加速HIV的進展。
8. HAART對HIV/HCV混合感染的影響：
8.1.由于HAART的藥物本身對肝臟具有損害作用，在HIV/HCV混合感染病人中應用HAART對HCV和肝功能會有什么樣的影響，目前還在爭論之中。Zylberberg 對22例HIV/HCV混合感染病人進行了HAART，結果在治療后3，6，9個月HCV RNA和ALT并沒有顯著變化，作者認為經過治療后病人的免疫功能得到了一定的恢復，但是對HCV RNA水平和HCV相關的肝臟疾病并沒有影響。
8.2.有的研究在進行HAART后12個月有43.7%(7/16)的病人HCV RNA下降3��05log，有23��5(4/16)的病人HCV RNA檢測不出。可能系HAART后免疫功能得到改善，從而控制HCV復制。
8.3.有的研究HIV/HCV混合感染的病人在HAART后肝毒性發生率增加5%～15%。因為所有的核苷類藥物都具有線粒體毒性并能引起微小脂肪變性。另外由于HAART 使AIDS患者免疫重建，加重HCV介導的免疫性肝損傷。
8.4.我們對43例HIV/HCV混合感染者HAART三年后觀察，結果治療后ALT上升（P＜0.05）有顯著性差異。HAART對HIV/HCV混合感染是有影響。
9. 43例HIV/HCV混合感染者HAART三年藥物副作用觀察：
我們對43例HIV/HCV混合感染的病人進行了HAART三年，結果治療前后的RBC，BPC，SB，Cr，BUN，血尿酸，血乳酸，血糖沒有顯著性差異（ P＞0.05），Hb，WBC治療后上升有顯著性差異（P＜0.05）， 血甘油三酯上升有顯著性差異（P＜0.05）。本組資料表明，這三種藥物的組合使用副作用小，適合HIV/HCV混合感染病人的應用，但是HAART是長期的，這三種藥物的組合是否能長期應用，有待今后進一步觀察。
10. 26例HIV/HCV混合感染者用干擾素治療對HCV RNA的觀察：結果治療前HCV RNA平均(5.57±1.64)log，治療后平均(4.95±1.50)log，P＜0.005 說明干擾素對HCV的治療是有效的。

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