二甲雙胍可以用于妊娠糖尿病嗎

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　　國際婦產科聯盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，FIGO）在2015年《妊娠期糖尿病診治指南》中，將胰島素和二甲雙胍作為妊娠期糖尿病（GDM）患者中晚孕期降糖的一線用藥。近年來二甲雙胍治療GDM的有效性和安全性不斷得到證實，尤其是用于肥胖和超重的患者。由于部分GDM患者存在較多胰島素抵抗的危險因素，單用二甲雙胍血糖控制可能不滿意，需加用胰島素協助降糖。目前GDM的治療方案包括3種：單用二甲雙胍、二甲雙胍加用胰島素及單用胰島素。

　　各方案治療GDM的有效性和安全性比較

　　二甲雙胍治療GDM臨床試驗（metformin in gestational diabetes trial，MiG試驗）是迄今為止規模最大的評估二甲雙胍與胰島素用于GDM的療效和安全性的前瞻性隨機對照臨床試驗。該試驗納入了733例18——45歲、于20——33孕周診斷GDM的患者，分別來自新西蘭及澳大利亞鄉村的10家婦產醫院。將患者隨機分配為胰島素組及二甲雙胍組后，患者分別使用二甲雙胍每次500 mg，1——2次/天（最大劑量為2000 mg/d）或胰島素進行血糖控制，二甲雙胍組血糖控制不滿意時，加用胰島素協助控制血糖。試驗的主要結局包括新生兒低血糖、新生兒呼吸窘迫綜合征、5 min新生兒Apgar評分＜7分以及早產。次要結局包括患者孕期血糖控制、妊娠期高血壓疾病發生率及產后糖耐量情況。試驗發現二甲雙胍（單用或加用胰島素）與胰島素相比不增加主要結局的發生率（分別為32.0％和32.2％，RR=0.99 ，95%CI=0.80——1.23），兩組次要結局的發生率也無顯著差異。也有隨機對照臨床試驗指出二甲雙胍組母兒低血糖發生率、新生兒平均出生體重、高出生體重兒發生率、新生兒高膽紅素血癥發生率、新生兒呼吸窘迫綜合征發生率、產孕期增重、子癇前期發病率均較胰島素組低。Niromanesh等的研究發現使用二甲雙胍及胰島素的GDM患者中，74％的二甲雙胍組患者及79％的胰島素組患者可將空腹血糖控制于5.3mmol/L以下，81％的二甲雙胍組和胰島素組患者可將餐后血糖控制于6.7mmol/L以下。

　　筆者對上述隨機對照臨床試驗進行了Meta分析，發現二組的巨大兒、新生兒呼吸窘迫綜合征、剖宮產發生率無顯著差異，而二甲雙胍組產婦的孕期增重、36——37周糖化血紅蛋白、妊娠期高血壓疾病及新生兒低血糖發生率較胰島素組減少。近年來多篇系統性綜述也證實二甲雙胍用于GDM的有效性和安全性較胰島素無顯著差異，部分系統性綜述指出二甲雙胍不但不增加母兒不良結局發生率，還可減少孕期產婦體重增加，減少新生兒低血糖發生率，較胰島素更具優勢。

　　由于二甲雙胍可自由通過胎盤屏障，胎兒循環中二甲雙胍血藥濃度可達到產婦濃度的50％以上甚至超過其血藥濃度，二甲雙胍使用的近遠期安全性問題得到了廣泛關注。幾項對孕前和早孕期暴露于二甲雙胍的研究（主要是多囊卵巢綜合征患者）顯示胎兒先天畸形、新生兒低血糖等不良結局的發生率較普通人群無顯著差異。MiG試驗在產后2年時對GDM患者及其子代進行了隨訪，發現二甲雙胍組子代的肩膀及上臂區皮下脂肪較胰島素組多，但總體脂含量無顯著差異。目前尚無二甲雙胍對子代遠期預后造成不良影響的報道，二甲雙胍的遠期安全性仍需進一步研究。臨床醫師需要明確的是，孕期高血糖對胎兒的不良影響遠大于二甲雙胍對子代可能造成的不良影響，應對患者進行充分病情告知后與其共同制定治療計劃。二甲雙胍對子代的遠期安全性仍需進一步研究。

　　綜上，FIGO《妊娠期糖尿病診治指南（2015）》認為胰島素和二甲雙胍對中晚孕期的GDM患者是安全有效的，均可作為控制血糖的一線用藥。

　　GDM的治療方案選擇

　　與胰島素和其他降糖藥相比，二甲雙胍可提高胰島素敏感性，減少產婦孕期增重（GDM患者易超重或肥胖）發生低血糖事件，且二甲雙胍治療GDM的費用僅為胰島素的1/10。

　　在單用二甲雙胍治療GDM血糖控制不滿意時，加用胰島素可迅速將血糖控制于理想水平，此時停用二甲雙胍換用胰島素會延誤血糖控制，增加不良妊娠結局的發生率。從近期發表的隨機對照臨床試驗來看，使用二甲雙胍治療GDM的患者中10％——46％需加用胰島素控制血糖。各試驗中使用二甲雙胍后，需加用胰島素控制血糖的人群比例不同與各試驗對血糖控制的定義不同、納入人群的人口學特點不同和對藥物的反應不同有關。

　　比較二甲雙胍與胰島素用于GDM的觀察性試驗中，二甲雙胍組患者中需要加用胰島素的患者OGTT試驗空腹血糖水平較高、更易合并肥胖、較少為亞洲血統。診斷GDM的孕周越早，治療前平均血糖水平越高，需要補充胰島素治療的可能性越大。通過對需要加用胰島素的人群進行預測，可更積極地加用胰島素，以便盡快將血糖控制于正常水平；或許應立即同時使用二甲雙胍及胰島素，以在短時間內更有效地控制血糖，獲得更好的新生兒結局。

　　部分初診GDM患者可單用二甲雙胍對血糖進行管理。而對一些胰島素抵抗較嚴重的患者來說，二甲雙胍加用胰島素可迅速實現血糖控制，減少胰島素用量，并可減少患者孕期增重，對妊娠結局的影響與單用二甲雙胍無顯著差異。也有部分患者血糖代謝紊亂程度較重，需直接使用胰島素對血糖進行控制，以盡快實現血糖控制，改善母兒預后。

　　對于GDM患者，是單用二甲雙胍，還是二甲雙胍加用胰島素，或者單用胰島素，其有效性和安全性均已得到證實。在治療方式的選擇上，首先應明確血糖控制為第一位。應首先對患者進行篩選，若患者具備以下條件之一，則使用口服降糖藥失敗率較高，應直接選用胰島素降糖：妊娠20周前診斷糖尿病；妊娠30周后需藥物控制血糖；空腹血糖＞6.1 mmol/L；餐后1 h血糖＞7.8 mmol/L；孕期增重＞12 kg。若患者不符合以上條件，可首選二甲雙胍；若患者存在多項胰島素抵抗的高危因素，應積極加用胰島素，或兩種降糖方式同時使用，以盡快實現血糖控制，減少產婦高血糖水平持續時間，改善母兒預后。

　　參考文獻：馮燁， 楊慧霞。 妊娠期糖尿病的治療：如何正確應用二甲雙胍和胰島素[J]. 中國糖尿病雜志， 2016, 8（5）：261-263.

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