太羅(羅格列酮鈉片)控制血糖的機理研究

　　羅格列酮鈉片（太羅）屬噻唑烷二酮類抗糖尿病藥，通過提高胰島素的敏感性而有效地控制血糖。羅格列酮鈉片（太羅）為過氧化物酶體增殖激活受體γ（PPAR-γ）的高選擇性、強效激動劑。人類的PPAR受體存在于胰島素的主要靶組織如肝臟、脂肪和肌肉組織中。羅格列酮鈉片（太羅）激活PPAR-γ核受體，可對參與葡萄糖生成、轉運和利用的胰島素的反應基因的轉錄進行調控。此外，PPAR-γ反應基因也參與脂肪酸代謝的調節(jié)。

　　在羅格列酮鈉片（太羅）臨床研究中，空腹血糖（FPG）和HbAlc的檢測結果表明，羅格列酮鈉片（太羅）可改善血糖控制情況，同時伴有血胰島素和C肽水平降低，也可使餐后血糖和胰島素水平下降。羅格列酮鈉片（太羅）對血糖控制的改善作用較持久，可維持達52周。Ⅱ型糖尿病的主要病理生理學特征為胰島素抵抗。羅格列酮鈉片（太羅）的抗糖尿病作用已在Ⅱ型糖尿病的動物模型（由于靶組織的胰島素抵抗而出現(xiàn)高血糖癥和或/糖耐量下降）中得到顯示�？捎行У亟档蚾b/ob肥胖小鼠、db/db糖尿病小鼠和Zucker肥胖大鼠的血糖，減輕其高胰島素血癥，并可延緩db/db和Zucker肥胖大鼠模型的糖尿病發(fā)展。

　　動物研究提示，羅格列酮鈉片（太羅）的抗糖尿病作用是通過提高肝臟、肌肉和脂肪組織對胰島素的敏感性而實現(xiàn)，并且在脂肪組織中使胰島素調控的葡萄糖轉運因子GLUT-4的基因表達增加。羅格列酮鈉片（太羅）單獨使用不會使Ⅱ型糖尿病和/或糖耐量減低的模型動物出現(xiàn)低血糖。

　　毒理研究動物毒性：小鼠、大鼠、犬給予羅格列酮鈉片（太羅），劑量分別為3mg/kg/日、4mg/kg/日和2mg/kg/日（分別相當于臨床最大推薦日劑量下AUC的5，22和2倍）時，均發(fā)現(xiàn)心臟增大，形態(tài)學檢查可見心室肥大，這可能與血容量增加導致心臟負荷加大有關。

　　遺傳毒性：體外細菌基因致突變試驗、體外人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠體內微核試驗、體內、外大鼠程序外DNA合成試驗（UDS）結果均為陰性。小鼠淋巴瘤體外試驗中，在代謝活化條件下可見突變有輕度增加（約2倍）。

　　生殖毒性：羅格列酮鈉片（太羅）劑量達40mg/kg/日（相當于人日服量最大推薦劑量下AUC的116倍），對雄性大鼠交配和生育力無影響。羅格列酮鈉片（太羅）可改變雌性大鼠的動情周期（劑量2mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的20倍），降低雌性大鼠的生育力（40mg/kg/日，相當于人日服最大推薦劑量下AUC的200倍），并伴血中的孕激素和雌激素降低。在0.2mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3倍）劑量下，未見到上述改變。羅格列酮鈉片（太羅）劑量為0.6和4.6mg/kg/日（相當于人日服最大推薦劑量下AUC的3和15倍），可降低猴子卵泡期血清雌二醇水平，繼而使黃體激素水平和黃體期孕酮水平下降，并出現(xiàn)閉經，這可能與羅格列酮鈉片（太羅）直接抑制卵巢甾體激素的生成有關。

　　大鼠懷孕早期給予羅格列酮鈉片（太羅），對著床或胚胎無影響；但在妊娠中、晚期給予羅格列酮鈉片（太羅），可引起大鼠和家兔胚胎死亡和生長延滯。大鼠和家兔給藥劑量分別達3mg/kg/日和100mg/kg/日（分別相當于人日服量最大推薦下AUC的20和75倍）時，未見致畸作用。大鼠給藥3mg/kg/日時可使胎盤出現(xiàn)病理改變。大鼠妊娠和哺乳期連續(xù)給藥可引起窩仔數(shù)減少，新生鼠自下而上能力下降和出生后生長遲緩，但生長遲緩可于青春期后恢復。

　　羅格列酮鈉片（太羅）對大鼠、家兔胎盤、胎盤、胚胎/胎仔和仔代的無影響劑量分別為0.2mg/kg/日、15mg/kg/日，約為人日服最大推薦劑量下AUC的4倍。尚無充分和嚴格控制的孕婦臨床研究資料。只有當其潛在利益大于對胎兒的潛在危險性時，孕婦才可以服用羅格列酮鈉片（太羅）。大鼠乳汁中檢測到了羅格列酮鈉片（太羅）的相關物質，但羅格列酮鈉片（太羅）是否經人乳汁分泌尚不清楚。由于許多藥物可經人乳汁分泌，故哺乳婦女不宜使用羅格列酮鈉片（太羅）。

　　現(xiàn)有資料明顯提示，妊娠期間血糖水平異常可增加新生兒先天性畸形的發(fā)生率、新生兒的發(fā)病率和死亡率，為此大多數(shù)專家建議在妊娠期單用胰島素，以盡可能維持正常的血糖水平。

　　致癌性：小鼠摻食給予羅格列酮鈉片（太羅）2年，劑量為0.4、1.5和6mg/kg/日（高劑量相當于人日服最大推薦劑量下AUC的12倍），未見致癌作用，但在1.5mg/kg/日以上劑量，可引起脂肪組織增生。大鼠經口給予羅格列酮鈉片（太羅）2年，劑量為0.05、0.3和2mg/kg/日[高劑量分別相當于人日服最大推薦劑量下AUC的10（雄性）倍和20倍（雌性）]，在0.3mg/kg/日和更高劑量下，可明顯增加大鼠良性脂肪組織瘤的發(fā)生率。上述兩種動物上發(fā)現(xiàn)的增生反應與羅格列酮鈉片（太羅）對脂肪組織過度而持久的藥理作用有關。

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