派羅欣治療HBeAg陰性乙肝的高病毒學(xué)應(yīng)答率可持續(xù)到停藥后1年

    在本屆歐洲肝病年會(huì)(EASL)上,有關(guān)聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)的臨床研究從不同角度證實(shí)了派羅欣在治療HBeAg陽(yáng)性、HBeAg陰性慢性乙肝方面的良好療效。這些研究表明,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝,停藥1年后仍維持高持續(xù)應(yīng)答率;治療12周時(shí)HBV DNA<400拷貝/ml者更易獲得持續(xù)應(yīng)答。派羅欣治療HBeAg陽(yáng)性慢性乙肝時(shí),基線ALT水平高、HBV DNA和HBeAg水平低者,對(duì)應(yīng)答反應(yīng)有預(yù)測(cè)作用。本版邀請(qǐng)上海第二醫(yī)科大學(xué)瑞金醫(yī)院陸志檬教授和全軍傳染病專業(yè)委員會(huì)主任委員、廣州南方醫(yī)院駱抗先教授對(duì)以上派羅欣治療慢性乙肝臨床研究進(jìn)行點(diǎn)評(píng)。

    2005年4月在歐洲肝病年會(huì)(EASL)會(huì)議上發(fā)表了有關(guān)聚乙二醇干擾素α-2a (派羅欣)治療HBeAg陰性慢性乙肝的3篇研究論文。這是一項(xiàng)國(guó)際多中心的臨床試驗(yàn),我國(guó)有13個(gè)臨床中心(醫(yī)院)參加。作為中國(guó)地區(qū)的主要研究者,我談一點(diǎn)體會(huì)。

    HBeAg陰性乙肝多數(shù)由HBV前C區(qū)或聯(lián)合BCP變異所致,近年來(lái)HBeAg陰性慢性乙肝的發(fā)病率逐漸升高,干擾素和拉米夫定等藥物治療的持續(xù)病毒學(xué)反應(yīng)率為10%~20%,而研究證實(shí)派羅欣對(duì)這類病人的療效是顯著而有效的。該項(xiàng)國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)分為三組:派羅欣、派羅欣+拉米夫定、拉米夫定。派羅欣單藥治療HBeAg陰性慢性乙肝48周,停藥后24周,其病毒和生化應(yīng)答率分別為43%和59%,顯著高于單一拉米夫定組。派羅欣聯(lián)合治療并不優(yōu)于單一治療。

    這次EASL報(bào)道了這項(xiàng)研究繼續(xù)隨訪48周的長(zhǎng)期療效,派羅欣單藥組持續(xù)病毒和生化應(yīng)答率分別為42%和58%。與停藥后24周的療效相似,這種持久的病毒學(xué)和生化學(xué)應(yīng)答率顯示了派羅欣作為免疫調(diào)節(jié)劑的優(yōu)越性,支持其作為HBeAg陰性乙肝的一線藥物。

    派羅欣的藥代動(dòng)力學(xué)可影響臨床療效。派羅欣是在干擾素α-2a上連接一個(gè)大分子(40KD)聚乙二醇,后者改變了普通干擾素在血液和肝臟中出現(xiàn)高峰與低峰的現(xiàn)象,表現(xiàn)為緩慢排泄,持續(xù)高濃度達(dá)168小時(shí)之久。這種狀態(tài)十分有利抑制病毒。因此,它較普通干擾素療效增高。這種療效也體現(xiàn)在原來(lái)認(rèn)為較難治的HBeAg陰性慢乙肝,是派羅欣的良好適應(yīng)證。另一方面,藥代動(dòng)力學(xué)的改變也可能影響不良反應(yīng),如白細(xì)胞和血小板的下降恢復(fù)較慢,要嚴(yán)密觀察和隨訪。

    派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝的療效與安全性評(píng)價(jià)研究已在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上刊登。這是基于臨床試驗(yàn)規(guī)范(GCP)原則,隨機(jī)、對(duì)照、多中心的臨床試驗(yàn)研究,有獨(dú)立的實(shí)驗(yàn)中心和統(tǒng)計(jì)中心,按意向性治療(ITT)原則分析,得出了一個(gè)新藥在療效和安全性方面的評(píng)價(jià)。有兩個(gè)中心分別接受了羅氏總部和美國(guó)FDA的抽查。每份CRF文檔、檢驗(yàn)數(shù)據(jù)、不良反應(yīng)數(shù)據(jù)等經(jīng)歷了嚴(yán)格的檢驗(yàn)。許多中心隨訪率達(dá)到95%~100%,二次肝活檢率在90%~95%,顯示了中國(guó)資料是完整的、可信的。這從一個(gè)側(cè)面反映了我國(guó)臨床試驗(yàn)已進(jìn)入國(guó)際研究水平。

    論文雖已發(fā)表,工作尚需繼續(xù),我們期待這項(xiàng)研究停藥5年的隨訪資料與臨床醫(yī)師見(jiàn)面。同時(shí)也提出了一個(gè)值得深思的問(wèn)題。為什么在不同個(gè)體存在臨床療效的差異,有持續(xù)反應(yīng)、短暫應(yīng)答和少數(shù)無(wú)應(yīng)答;是病毒因素,還是宿主遺傳因素的影響。人類終將會(huì)闡明并控制乙肝。

    研究回放

    2004年在新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志上發(fā)表的文章顯示,派羅欣+/-拉米夫定治療HBeAg陰性慢性乙肝,治療結(jié)束后24周的持續(xù)應(yīng)答率,顯著高于拉米夫定單藥治療。在該項(xiàng)研究中,HBeAg陰性患者分別接受派羅欣(180 μg,每周1次)+ 安慰劑,派羅欣+拉米夫定(100 mg/d)或拉米夫定治療。治療療程為48周,治療結(jié)束后24周進(jìn)行評(píng)價(jià)(初始研究)。該研究牽頭人建議所有研究中心繼續(xù)參加一項(xiàng)連續(xù)5年以上的長(zhǎng)期觀察性研究(LT研究)。

    本次會(huì)議上公布的治療結(jié)束后48周(第96周)初步觀察結(jié)果顯示,三個(gè)組HBV DNA<2×104拷貝/ml的患者分別為42%、41%和31%;HBV DNA<400拷貝/ml者分別為17%、14%和8%;ALT復(fù)常率分別為59%、52%和43%。與治療后24周結(jié)果類似。報(bào)告者認(rèn)為,派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者48周,在停藥1年后,仍能維持較高的生化學(xué)和病毒學(xué)應(yīng)答率。

    另一位報(bào)告者分析了派羅欣治療HBeAg陰性慢性乙肝時(shí),HBV DNA水平預(yù)測(cè)第72周時(shí)ALT持續(xù)復(fù)常和HBV DNA <2×104拷貝/ml的可能性。結(jié)果顯示,治療12周時(shí)HBV DNA <400拷貝/ml的患者,第72周時(shí)ALT復(fù)常率和HBV DNA <2×104 拷貝/ml比例分別為70%和61%,顯著高于12周時(shí)HBV DNA ≥400 拷貝/ml 的患者(53%和31%,P=0.023和P<0.001)。因此治療12周時(shí) HBV DNA <400 拷貝/ml的病例更容易獲得持續(xù)應(yīng)答。