請仔細閱讀說明書并在醫師指導下使用

【藥品名稱】
通用名稱：黃體酮陰道緩釋凝膠
商品名稱：雪諾同

【性狀】本品為白色或類白色乳狀黏稠體。
本品預裝于一次性白色聚乙烯給藥器內。給藥器專為陰道給藥設計，頂端可擰斷。

【成份】
黃體酮
黃體酮的化學名稱 ：孕甾-4烯-3，20-二酮，分子式 ：C21H30O2，分子量 ：314.47。
賦形劑 ：甘油、輕液狀石蠟、氫化棕櫚油甘油酯、卡波姆974P、山梨酸、聚卡波非、氫氧化鈉和純水。

【功能主治】
用于輔助生育技術中黃體酮的補充治療。

【規格】
8%（90mg）

【用法用量】
陰道給藥，每天1次，1次90 mg（1支）。如果妊娠，持續治療至胎盤具有自主功能為止，達到10-12周。
使用方法
1、從密封袋中取出給藥器，此時請不要去除可擰斷的蓋帽。（在海拔2500英尺以上的地方使用時，請見下面的特別說明。）
2、用拇指與食指緊握給藥器的粗端。用力甩3-4次（如體溫計），確保將內含藥物甩至給藥器的細頂端。
3、緊握給藥器的粗端的扁平部。擰下細頂端的蓋帽，丟棄。當擰蓋帽的時候請不要擠壓粗端，因為這樣可能會使凝膠在插入之前就被擠出來。
4、取坐姿或背臥姿勢，彎曲膝蓋，將給藥器插入陰道。輕柔地將細端插入陰道。
5、按壓給藥器粗端，將凝膠擠到陰道內。取出給藥器并將其丟棄在垃圾桶中。請不要擔心殘留在給藥器中的一小部分凝膠，因為患者已經接受了正確和設定的劑量。

特別說明（在海拔2500英尺以上的地方使用時）
1、從密封袋中取出給藥器，此時請不要去除可擰斷的蓋帽。如上所述，握緊給藥器的粗端，用刺血針或插針式別針在粗端的扁平部刺一個小孔。這將會減小給藥器由于高海拔地區而產生的內外壓力差。這不會影響凝膠的給藥量，因為患者將接受正確和設定的劑量。
2-4、步驟2-4同以上步驟2-4。
5、將拇指或食指放在給藥器粗端的刺孔處。按壓給藥器粗端，將凝膠擠到陰道內。取出給藥器并將其丟棄在垃圾桶中。請不要擔心有一小部分凝膠遺留在給藥器中，因為患者已經接受了正確和設定的劑量。
本藥粘附在陰道內壁上、可長時間釋放黃體酮。給藥后數天，陰道分泌物中可能出現白色的微小球狀物。這種現象很常見。
如果忘記了一次的劑量，在患者想起時應盡快使用，但是劑量不要超過推薦的日劑量。
本藥不應該和其他陰道制劑同時使用。

【藥物過量】
如果用藥過量，應停用本品，對患者應進行對癥治療以及相關支持的治療措施。

【禁忌】
已知對本品（黃體酮或任何其他成分）過敏 ；不明原因的陰道出血 ；肝功能障礙或肝臟疾病 ；已知或可能的乳腺或生殖器惡性腫瘤 ；急性卟啉癥 ；血栓靜脈炎、血栓栓塞性疾病、或有與激素有關的血栓靜脈炎或血栓栓塞性疾病史、腦溢血或有相關病史的病人 ；稽留流產患者禁用。

【注意事項】
醫師應該留意出現血栓栓塞性疾病最早的癥狀（血栓靜脈炎、腦血管疾病、肺栓塞和視網膜血栓形成）。一旦這些癥狀發生或可疑發生，應立即停止用藥。
治療前體檢時應特別注意檢查乳腺和盆腔器官，并進行宮頸脫落細胞涂片檢查。
發生突破性出血和不規律陰道出血時，應考慮非功能性原因。發生不明原因的陰道出血時，應及時診斷并治療。
由于黃體酮治療可能會引起一定程度的體液潴留，應密切觀察由此引起的疾病和癥狀（如癲癇、偏頭痛、哮喘、心臟或腎功能不全）。
在提交相關樣本時應告知病理醫師關于黃體酮的治療。
有精神抑郁癥病史的患者使用本品治療時應給予密切觀察，如果嚴重抑郁癥復發，應立即停藥。
在使用雌激素-黃體酮聯合用藥的患者中，觀察到有一小部分患者出現了葡萄糖耐量降低的現象。發生此現象的機制尚不清楚。因此，當糖尿病患者接受黃體治療時應該密切觀察。
應警告司機和機械操作者，使用本品可能會引起頭暈或思睡。

【兒童用藥】
不適用。

【老年患者用藥】
不適用。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】
妊娠期用藥 ：如果黃體缺乏，可在妊娠頭3個月使用本品。
哺乳期用藥 ：哺乳期間請勿使用本品。

【不良反應】
發生率≥5%的不良反應包括 ：
全身 ：腹痛、會陰部疼痛。
中樞與周圍神經系統 ：頭痛。
消化系統 ：便秘、腹瀉、惡心、嘔吐。
肌肉骨骼系統 ：關節疼痛。
精神 ：抑郁、性欲減退、緊張、思睡。
女性生殖系統 ：乳房增大、性交困難。
泌尿系統 ：夜尿癥。

發生率<5%的不良反應包括 ：
自主神經系統 ：口干、多汗。
全身 ：哭泣、過敏、變態反應、食欲降低、乏力、水腫、面部水腫、發熱、潮熱、流感樣癥狀、水潴留。
心血管系統 ：暈厥。
中樞與周圍神經系統 ：偏頭痛、震顫。
呼吸系統 ：哮喘、呼吸困難、換氣過度、鼻炎、咽炎、竇炎。
消化系統 ：消化不良、噯氣、腸胃氣脹、胃炎、牙痛。
代謝和營養 ：煩渴。
泌尿系統 ：膀胱炎、排尿困難、尿頻、尿路感染。
肌肉骨骼系統 ：下肢痙攣、下肢痛、骨痛。
血液系統 ：貧血、紫癜。
腫瘤 ：良性囊腫。
女性生殖系統 ：痛經、經前期緊張、陰道干燥。
皮膚 ：痤瘡、瘙癢、皮疹、皮脂溢出、皮膚色素變化、皮膚疾病、蕁麻疹。
精神 ：攻擊性反應、健忘、失眠癥。
眼部 ：結膜炎、干眼病。

【藥物相互作用】
本藥與其它藥物之間不存在相互作用。
本品不應和其他局部陰道制劑同時使用。如果同時使用其它局部陰道制劑，請在本藥給藥之前或之后6個小時使用。
查看 雪諾同 8%【Crinone 8%】詳細藥物相互作用信息

FDA妊娠分級
口服使用時
B級：在動物繁殖研究中（并未進行孕婦的對照研究），未見到藥物對胎兒的不良影響。或在動物繁殖性研究中發現藥物有副作用，但這些副作用并未在設對照的、妊娠首３個月的婦女中得到證實（也沒有在其后６個月具有危害性的證據）。

【藥理作用】
黃體酮是由卵巢、胎盤和腎上腺分泌的一種天然類固醇激素。當具有足夠的雌激素時，黃體酮可使子宮內膜由增殖期改變為分泌期。黃體酮是蛻膜組織發育中的主要物質，有關黃體酮對腺上皮細胞和間質分化的作用已經進行了廣泛的研究。黃體酮是增加子宮內膜對孕卵著床接受性必不可少的成分，在受精卵著床后，黃體酮還起到維持妊娠的作用。口服雌二醇和肌肉注射黃體酮可以使功能性無生殖腺婦女在50-60歲期間產生正常或幾乎正常的子宮內膜應答反應。

【臨床試驗】
在國外進行了兩項臨床試驗。一項為多中心、開放性臨床研究（COL 1620-F01），旨在比較本品與黃體酮口服制劑在體外受精（IVF）受試者中的有效性及安全性。共入選283例受試者。移植后24小時內開始給藥，黃體酮口服制劑組每早給予100 mg，每晚給予200 mg ；黃體酮陰道緩釋凝膠組90 mg每日給藥1次至30天。結果 ：兩組妊娠率無顯著性差異（黃體酮陰道緩釋凝膠組 ：35%，口服黃體酮制劑組 ：30%，p=0.31）。
另一項為單中心，平行、隨機、開放臨床研究（COL1620-007US），旨在評價本品對POF（卵巢早衰）或僅有部分卵巢功能受試者在贈卵周期中誘導、促進及維持妊娠的有效性及安全性。共入選90例受試者，隨機給予黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg(n=64)每日2次，或肌肉注射黃體酮100 mg(n=26)每日1次。試驗共3個周期（預備周期、贈卵周期及治療期）。結果 ：黃體酮陰道緩釋凝膠組27例（54%）為化學妊娠，其中24例（48%）為臨床妊娠。在臨床妊娠的24例受試者中，15例（30%）為持續妊娠。肌肉注射黃體酮組有4例（31%）化學妊娠，其中3例（23%）為臨床妊娠。臨床妊娠的3例受試者中，2例（15%）為持續妊娠。
在中國進行了一項隨機、開放、多中心、對照臨床研究，以評價本品的安全性及有效性。試驗共入選238例受試者，其中黃體酮陰道緩釋凝膠組117例，黃體酮注射液組121例。黃體酮陰道緩釋凝膠90 mg每日1次，黃體酮注射液60 mg每日1次，連續使用60天。結果表明，兩組在胚胎移植后14日血hCG陽性率、胚胎移植后30天及60天的臨床妊娠率均無統計學差異。

【毒理研究】
致癌作用、致突變、生育力損害 ：目前還未進行本藥的致癌性、致突變性的非臨床毒性研究。本藥對生育力的作用也未在動物中進行評價。

【藥代動力學】
吸收 ：由于本藥的持續釋放特性，黃體酮的吸收延長，吸收半衰期約為25-50小時，清除半衰期為5-20分鐘。因此，本藥藥代動力學特征受吸收率的影響作用比清除率大。
與肌肉注射的黃體酮為對照、對本藥中的黃體酮生物利用度進行了檢測。在一項單劑量的交叉試驗研究中，20名經雌激素治療的健康絕經后婦女以雪諾同8%陰道給予90 mg黃體酮、或接受肌肉注射90 mg黃體酮。藥代動力學參數（均值±標準偏差）如下。
最大血清濃度（Cmax） ：本藥8%組為14.87±6.32 ng/mL ；90 mg肌肉注射黃體酮為53.76±14.9 ng/mL。
24小時平均血清濃度（Cavg 0-24） ：本藥8%組為6.98±3.21 ng/mL ；90 mg肌肉注射黃體酮為28.98±8.75 ng/mL。
給藥0-96小時后藥物濃度時間曲線下面積（AUC0-96） ：本藥8%組為296.78±129.90 ng/hr/mL ；90 mg肌肉注射黃體酮為1378.91±176.39 ng/hr/mL。
達峰時間（Tmax） ：本藥8%組為6.8±3.3小時 ；90 mg肌肉注射黃體酮為9.2±2.7小時。
消除半衰期（T1/2） ：本藥8%組為34.8±11.3小時 ；90 mg肌肉注射黃體酮為19.6±6.0小時。
相對生物利用度（F） ：2組均為19.8%。
對10名經激素治療的健康絕經后婦女進行了多劑量藥代動力學研究，每天給予1次或每天給予2次本藥共12天的研究。治療開始后的24小時內即達到了穩態。從這些研究中最后給予本藥得到的藥代動力學參數（均值±標準偏差）如下。
輔助生殖技術
最大血清濃度（Cmax） ：每日1次組為15.97±5.05 ng/mL ；每日2次組為14.57±4.49 ng/mL。
平均血清濃度（Cavg） ：每日1次組為8.99±3.53 ng/mL ；每日2次組為11.6±3.47 ng/mL。
達峰時間（Tmax） ：每日1次組為5.40±0.97小時 ；每日2次組為3.55±2.48小時。
藥物濃度時間曲線下面積（AUC0-t） ：每日1次組為391.98±153.28 ng/hr/mL ；每日2次組為138.72±41.58 ng/hr/mL。
消除半衰期（T1/2） ：每日1次組為45.00±34.70小時 ；每日1次組為25.91±6.15小時。

分布 ：黃體酮幾乎完全與血清蛋白結合（大約96-99%），主要是血清白蛋白和皮質類固醇結合球蛋白。

代謝 ：口服黃體酮后的尿中主要代謝產物為5β-孕甾烷-3α，在血漿中僅以結合形式出現的代謝產物為20α-二醇葡糖苷酸。血漿代謝產物還包括5β-孕甾烷-3α-醇-20-酮（5β-孕甾烷醇酮）和5α-孕甾烷-3α-醇-20-酮（5α-孕甾烷醇酮）。

排泄 ：黃體酮通過膽汁和腎臟兩種途徑進行清除。在注射標記的黃體酮后，有50-60%的黃體酮代謝產物會經過腎臟排泄 ；有大約10%會通過膽汁和糞便（即第二個主要排泄途徑）進行排泄。標記物的總回收率為給藥劑量的70%，對剩余劑量中的排泄物還未進行鑒定。只有少量是以黃體酮原形物質從膽汁中進行排泄。

【貯藏】
密閉，置于25°C以下。

【有效期】
有效期36個月。

【批準文號】
注冊證號H20080649

【生產企業】
企業名稱：英國Fleet laboratories Limited

TAG：雪諾同 黃體酮陰道緩釋凝膠