肺血栓栓塞癥患者肝素劑量、濃度與APTT關系初步探討

　　肝素在體內抗凝活性的發揮與其分子量、分子鏈長度、給藥途徑、給藥量、體內血管內皮功能、血小板功能、V-W因子等體液因子及人體炎癥狀態等有關,由于其血漿濃度的不穩定性,應用肝素抗凝治療PTE時應動態監測血漿肝素濃度。但因其費用昂貴、操作繁雜,臨床未能普遍推廣�，F在臨床上多采用價廉快捷的APTT監測來替代肝素濃度的測定。鑒于APTT與肝素之間存在的依賴關系，探討兩者關系的統計學模型有助于量化相互影響的大小。在此，我們通過探討肝素劑量及血漿肝素濃度與APTT值的線性量化關系，利用建立的線性回歸方程預測在13 u/（h·kg）治療下的近似最佳個體維持量、達標濃度與APTT區間,以方便臨床抗凝快速而穩定達標。

　　1 對象與方法

　　1.1 研究對象 2002年9月～2005年2月在安貞醫院呼吸內科住院的肺栓塞患者25例。男13例，女12例，平均年齡（54.3±14.7）歲,體重（71.7±11.4）kg;病程5～30天,平均21.6天;栓塞面積平均（10.2±4.0）段。單純肺栓塞者12例，肺栓塞合并下肢深靜脈血栓者13例；其中合并高血壓病的7例，合并冠心病3例，合并糖尿病3例；治療前后全部患者均具有正常的肝功能（ALT，AST）及腎功能指標（BUN，CR）。應用重組組織纖溶酶原激活劑或尿激酶溶栓后續貫肝素及華法令抗凝者13例,單純應用肝素并華法令抗凝者12例。

　　1.2 方法 以13 u/（h·kg）作為肺栓塞患者肝素抗凝起始量，根據Raschke量表調節肝素劑量。使用Sysmex CA-1500凝血儀檢測肝素濃度（抗Ⅱa因子法）和APTT（發射底物法）。記錄溶栓或抗凝前基礎APTT和血漿肝素濃度及使用肝素沖擊量后即刻開始到使用肝素滿72 h內每6 h一次的APTT和血漿肝素濃度；運用相關性與單因素線性回歸的統計學方法探討血漿肝素濃度與APTT值的線性關系、肝素劑量與APTT值的線性關系。

　　1.3 統計學處理 以Microsoft Access 2000建立數據庫，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，計數資料以百分比表示。以Microsoft Excel 2000進行散點圖描繪。以SPSS 10.0版統計軟件進行Pearson相關性與單因素線性回歸分析，進行兩組計量數據的方差齊性檢驗與t檢驗。組間差異比較均以P<0.05為差異有統計學意義（選擇雙側檢驗）。

　　2 結果

　　在單純肝素治療期間所有患者抗凝治療全部達標，無一例發生明顯的大出血及栓塞復發。

　　2.1 肝素濃度與APTT的線性關系（均P<0.05） 個體內相關系數為0.618～0.914（線性）與0.640～0.873（lg）,決定系數為0.382～0.836（線性）與0.409～0.762（lg）；個體間相關系數為0.779（線性）與0.707（lg）,決定系數為0.607（線性）與0.500（lg），回歸方程為APTT=132.99×肝素濃度+35.11、lgAPTT=0.599×肝素濃度+1.671及肝素濃度=0.0045×APTT-0.055、肝素濃度=0.834×lgAPTT-1.260。推導維持量為人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信區間為10.91～12.12 u/（h·kg）。

　　2.2 肝素劑量與濃度的線性關系 所求個體內相關系數、決定系數與個體間相關系數、決定系數幾乎均有P＞0.05，未能求出具有統計學顯著意義的單因素線性回歸方程。

　　2.3 肝素劑量與APTT的線性關系 個體內相關系數為0.548～0.883（線性）,決定系數為0.300～0.780（線性）；個體間相關系數為0.164～0.609（線性）,決定系數為0.027～0.371（線性），回歸方程為APTT=2.72×肝素劑量+35.265（P=0.003）,肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003）。推導的肝素劑量為11.01～11.36 u/（h·kg）。

　　3 討論

　　3.1 肝素濃度與APTT的線性關系

　　3.1.1 兩者關系 無論是對單純濃度值與APTT值的探討還是對濃度值與lgAPTT值之間的探討，本研究都表明肝素濃度與APTT之間具有良好的正相關性（r=0.779，線性；r=0.707，lg）與線性關系（決定系數=0.607，線性；決定系數=0.500，lg）。在個體內，由于排除了個體差異的影響，相關性更好些，相關系數波動于0.618～0.914（線性）與0.640～0.873（lg）之間；個體間患者，由于存在個體差異，相關系數稍微下降,為0.700左右。我們將數據進行對數形式的轉換,并沒有體現更好的相關性。以上結果與國外相差不遠，Bates探討兩者關系［1］，曾求出相關系數r=0.64；Koerber的研究發現［2］,APTT與肝素的線性關系比活化凝血時間（ACT）與肝素的線性關系關聯更強；APTT與肝素濃度相關系數是0.89（線性）和0.88（log）,決定系數是0.79（線性）與0.77（log）。

　　國內外相關系數與決定系數數值上的差別，不除外由人種差異引起;此外在入選病種及檢驗樣本量上兩者也有區別。Koerber的28例患者主要來自心梗、房顫、肺栓塞、下肢靜脈血栓、腦血管病、心衰等疾病的患者,其每個個體內入選相關與回歸分析的樣本數才3個。而我們的研究主要集中在肺栓塞與下肢深靜脈血栓的患者，每個個體內入選相關與回歸分析的樣本數多達8～10個，從而提高了肝素濃度與APTT之間相關與線性關系的可信度。

　　3.1.2 臨床意義 肝素主要通過與抗凝血酶Ⅲ的特異結合,使抗凝血酶Ⅲ的構型發生改變，暴露其活性中心,間接滅活血漿中活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。大于24個糖單位的肝素還可通過與肝素輔助因子Ⅱ結合,激活肝素輔助因子Ⅱ而直接抗凝。肝素也可通過中和內皮細胞表面電荷,促進血管釋放組織因子抑制物、組織纖溶酶原激活劑起抗凝作用。而組織凝血活酶（即組織凝血活素）是一種脂蛋白,用于測定凝血酶原時間,這種完整的脂蛋白稱為完全凝血活酶。用氯仿或乙醚自完全凝血活酶中浸提出來的物質（磷脂：粗制腦磷脂）稱為部分凝血活酶，它作為一種磷脂代替血小板第三因子（PF3），參與Ⅸa和Ⅹa的凝血作用。APTT測定是在血漿中加入APTT試劑（接觸因子激活物、磷脂、鈣離子）后觀察其凝血時間［3］。肝素通過影響活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子發揮抗凝活性，在體內只要Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子濃度發生改變APTT就可發生異常，所以APTT可以視為反映內源性凝血功能的指標。

　　Hirsh曾指出,治療栓塞性疾病時血肝素濃度多在0.1～1 u/ml,與APTT線性關系較好［4］,本研究基本印證了這一觀點；而當心肺大手術及體外循環時血肝素濃度多在1～5 u/ml,與APTT線性關系差,則此時用活化凝血時間（activating clotting time,ACT）監測抗凝療效較好。肝素濃度是指導抗凝療效的金標準，但因檢測昂貴、技術復雜，不利于臨床推廣；肝素濃度與APTT之間良好的相關性與線性關系，有利于APTT替代肝素濃度作為臨床指導抗凝療效的重要指標。

　　3.1.3 兩者關系的臨床應用

　　3.1.3.1 預測肝素平均維持劑量范圍 本試驗推導APTT預測肝素濃度的線性方程是：肝素濃度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001）,若以APTT 46～70 s作為抗凝達標,則根據該方程計算出的理論肝素達標濃度為0.152～0.260 u/ml（抗Ⅱa因子法）。在所有入選患者中，處于以上濃度范圍內對應的實際肝素維持劑量范圍為6.99～19.4 u/（h·kg），人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信區間為10.91～12.12 u/（h·kg）。

　　3.1.3.2 預測APTT達標范圍 大量的研究已經表明［4］,不同醫療中心使用不同批號的APTT試劑盒由于對肝素的反應性不同,用魚精蛋白法測肝素濃度為0.2～0.4 u/ml時,APTT達標比（即APTT測定值/治療前APTT值）范圍也可從1.6～1.9波動到2.2～2.9。美國胸內科醫師學會（ACCP）指出,目前普遍使用的APTT達標比值（1.5～2.5）,經臨床驗證只適用于60%左右的患者;而用不同APTT反應盒在不同實驗室作出的APTT達標比值會有所不同,故不能盲目搬用1.5～2.5這個結果。ACCP建議各實驗室建立符合自身特點的APTT達標比值范圍以更準確的指導抗凝。因此,不加分析的搬用Hull制定的達標比范圍1.5～2.5是不合適的。本研究推斷出的線性方程為：APTT=132.99×肝素濃度+35.11（P<0.001）或lgAPTT=0.599×肝素濃度+1.671（P<0.001）根據以上線性方程，有助于預測APTT達標范圍。肝素濃度在0.2～0.4 u/ml對應的APTT范圍為61.7～88.31s（線性）與61.8～81.4（lg）,APTT達標比為2.1～2.9（APTT基礎值取30 s）與2.06～2.71（lg）。Koerber的線性方程為APTT=14.4+135.4×血漿肝素濃度，等價的范圍是55～109 s。log線性回歸方程是logAPTT=1.48+0.76×血漿肝素濃度,其等價范圍為51～102 s。但由于存在檢驗方法學的差異，不宜將魚精蛋白法或抗Ⅹa因子法的肝素達標濃度盲目代入以上由抗Ⅱa因子法推出的方程（除非兩種方法的肝素達標濃度相互等價），故APTT達標比范圍待明確肝素達標濃度（抗Ⅱa因子法）后需重新定度，在此僅提供預測方法。

　　3.1.3.3 預測肝素濃度有效抗凝范圍 以上兩者間良好的線性關系提示肝素濃度是影響APTT數值的主要因素（但不是唯一的因素）。要促使APTT盡快達標，應首先確保肝素濃度達到有效抗凝范圍。國外資料證實，肝素有效抗凝濃度范圍分別是0.2～0.4 u/ml（魚精蛋白法）與0.3～0.7 u/ml（抗Ⅹa因子法）［2］；處于這一治療濃度的患者，其出血并發癥與血栓復發的幾率最小。經方法學的轉換，我們還可求出由APTT預測肝素濃度的線性方程：肝素濃度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001），決定系數=0.607；或肝素濃度=0.834×lgAPTT-1.260（P<0.001），決定系數=0.500。以APTT 46～70秒代入方程,預測11～13 u/（h·kg）維持量治療下，肝素達標濃度理論值則為0.152～0.260 u/ml（線性）與0.130～0.300 u/ml（lg）。

　　3.1.4 啟發 由于目前在魚精蛋白法、抗Ⅹa因子法與抗Ⅱa因子法濃度數值間缺乏明確的換算關系,故不好斷言本試驗用抗Ⅱa因子法檢測的肝素濃度是否低于抗凝有效達標范圍,尚需臨床試驗積累遠期終點如血栓復發率的數值。但肝素濃度數值上的偏低與肝素使用劑量上的偏�。�11～13 u/（h·kg）］則是一致的，這不能不引起臨床的重視，假如抗Ⅱa因子法檢測的肝素濃度值等價于魚精蛋白法或抗Ⅹa因子法檢測的數值，則將使13 u/（h·kg）起始劑量對抗凝達標的影響復雜化，APTT首日快而穩定達標的優勢很可能會因為其后的抗凝濃度達標范圍偏低而變得毫無意義！對于接受13 u/（h·kg）的起始劑量與0.130～0.300 u/ml這一濃度治療的患者，治療3天內雖然沒有一例發生再栓塞，但其遠期血栓復發率將是我們今后關注的焦點，這也是順應循證醫學發展的需要。

　　3.2 肝素劑量與濃度的線性關系

　　3.2.1 兩者關系 臨床經驗表明肝素劑量是影響肝素濃度的主要因素之一。如果能摸索簡單的直線回歸方程就能達到通過劑量預測濃度或通過濃度控制劑量，則有利于抗凝快而穩定的達標。我們對數據進行對數形式轉換,探討劑量與濃度的單因素直線關系，但結果欠佳。無論是個體內或個體間,研究并未能探討出有統計學意義的相關系數與單因素直線回歸方程。即使加大樣本量，相關系數結果與回歸方程仍差強人意，不足以指導臨床（r=0.2，線性；r=0.136，lg）：肝素濃度=0.0019×肝素劑量+0.0029（P=0.003）,決定系數為0.04；肝素濃度=0.825×lg（肝素劑量）-1.553（P=0.044）,決定系數為0.019。通過本單因素直線模型,肝素劑量能解釋濃度變異的比例太小，因此不是解釋肝素劑量與濃度關系最理想的模型。

　　3.2.2 啟發 γ值偏低，并非說明劑量與濃度不相關，也可能提示肝素劑量與濃度不是直線關系而是曲線關系。這需從肝素的藥代動力學探討原因。肝素的藥代動力學基本遵從一室模型［6］。其主要分布于血細胞和血漿中，小部分彌散到血管外組織間隙。由于分子量大，不能通過胸膜、腹膜和胎盤組織。肝素的表觀分布容積為負荷肝素劑量與峰值肝素濃度的比值，肝素清除率為表觀分布容積與肝素衰減常數的乘積。在實驗室，通過計算肝素清除率與肝素達標穩態濃度的乘積,則可求出肝素維持量。由于肝素滴注速度恒定，為零級輸入，故肝素濃度（C）與劑量（K0）的關系可以參考藥代動力學公式［7］：C=（K0/VK）×（1-e-Kt）,其中K為消除速度常數0.693,V為表觀分布容積,t為半衰期的個數；由上式可見，肝素濃度（C）與劑量（K0）的關系決定于V與t，只有當這兩者都為常數時才可以建立起劑量與濃度間的直線線性方程（所以直線方程是以上藥代動力學公式的特例）。入選本研究的所有患者，體重不盡相同，男女間差異顯著；故表觀分布容積波動在一定范圍內，不能用一個常數代替，從而干擾了我們分析個體內肝素劑量與濃度的線性關系。此外，由于劑量是相對恒定的,而濃度是隨時間逐漸升高或下降的;故忽略了用藥時間長短來分析兩者關系也是我們單因素直線回歸模型的缺陷。研究中對肝素半衰期的把握顯得尤為重要。肝素的半衰期與治療劑量及使用方法有關，其與前者關聯更密切。對于一次靜注肝素80 u/kg與持續靜點肝素，國內外推薦常用的半衰期值為1 h，則持續靜點肝素4、5、6 h后在理論上分別達到穩態濃度的93.75%、96.88%、98.44%�？梢�,就是在同一個體內即使沒有測量誤差,使用同一劑量的肝素在不同的治療時刻也對應了不同的濃度值,從該側面也支持劑量與濃度間不是簡單的一對一線性關系。由于存在時間因素的干擾，使個體間肝素劑量與濃度關系的可比性下降。基于以上考慮，我們認為今后探討肝素劑量與濃度的關系，當采用曲線回歸,同時納入因素V與t，加大樣本量進行多元分析。

　　決定系數偏低，影響濃度的因素應該是除肝素劑量外多因素并存。持續靜點的肝素劑量只有在血液中達到一定水平的穩態濃度，才能發揮有效的抗凝作用。由藥代動力學公式可見血漿穩態濃度的形成主要與劑量有關；但其實濃度還受分子量大小、體液因子（疾病狀態）、腎功能等多重因素影響［8］。

　　從肝素本身來說,大于24個糖單位的肝素可通過與肝素輔助因子結合,激活肝素輔助因子Ⅱ直接抗凝。其分子鏈長度會影響抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介導抗凝血酶Ⅲ發揮作用,因此不同長度的肝素可能抗凝作用強弱不同。肝素分子量約為12000～15000 Dd，肝素的清除與分子量大小有關,分子量越大,清除越快；肝素清除呈非線性,呈劑量依賴性。所以活性因分子量而異。本研究每一個體采用同一廠家、相同相近批號的肝素鈉治療，雖相對減少了分子量對肝素濃度的影響，但普通肝素是一個混合物，不管其生產工藝如何精良，廠家都無法生產出分子量絕對一樣的藥物，所以分子量對肝素濃度的影響在所難免。

　　體內血管內皮細胞、血小板、凝血因子等功能狀態在不同的個體或不同的病程階段不盡相同。血漿肝素可以與活化的血小板及內皮細胞釋放的血小板Ⅳ因子、富含組氨的糖蛋白、纖粘連蛋白、V-W因子等非特異性結合。結合后使得能與抗凝血酶Ⅲ結合的肝素水平下降,從而改變了肝素有效抗凝活性。不同的疾病與病程,血小板Ⅳ因子、富含組胺的糖蛋白、纖粘連蛋白、V-W因子等水平高低各異,因此導致不同個體同一劑量下肝素濃度與抗凝活性也不一樣,給肝素劑量與濃度關系的研究帶來了難度。本試驗中部分患者合并有高血壓與冠心病，所以可能受以上因素干擾而影響肝素穩態濃度測定（但因其以上疾病長期控制穩定，血液因子的影響力應該也相對穩定）。

　　此外,我們觀察到，意外出現導致血流動力學紊亂的疾病可短暫而且迅速地影響肝素穩態濃度：25例患者中，有1例出現快室率房顫后（室率135次/min），其肝素濃度從先前的穩態0.228 u/ml驟然降至0.090 u/ml，轉復竇性后濃度回升至0.215 u/ml。另有一例患者，絕對臥床48 h后突然下地活動，肝素濃度也從0.166 u/ml變為0.069 u/ml。因為合并腎功能損害可影響肝素排泄，本研究沒有入選該類患者，但有一例腎功能指標正常的糖尿病患者，APTT穩定達標后第2天因為多飲多尿而導致肝素濃度不穩定。究其原因，均可能因為以上狀態導致了肝素表觀分布容積及清除速率受到影響,而最終肝素穩態濃度也受到影響。

　　Robert發現吸煙者比不吸煙者肝素清除得快,男性的肝素清除速率比女性的快,故吸煙者及男性對肝素的需求量偏大。換言之，在同一劑量下吸煙者及男性肝素濃度偏小。

　　由此可見，肝素濃度的影響因素眾多,有可逆的也有不可逆的，有主要的也有次要的;重重因素導致肝素劑量與濃度的關系偏離線性，這就是使用相同或相近的劑量而穩態濃度仍較難把握的原因之一。要比較真實準確的評估眾多因素對肝素濃度的影響程度，應用多元回歸分析的模型更為合理，但較為繁雜，不便于指導臨床實踐。

　　3.3 肝素劑量與APTT的關系

　　3.3.1 兩者關系 對肝素劑量與APTT的關系迄今鮮有報道。本試驗結果顯示：肝素劑量與APTT之間在個體內存在良好的正相關與線性關系。這個結論與臨床實踐體會兩者間有關聯而且關系較密切相一致。由于個體內兩者所受干擾因素較肝素濃度少，故相關性與線性的有關指標較后者更理想。其個體內相關系數波動于0.968～0.970，決定系數波動于0.938～0.971。但個體間由于存在較大的個體差異與其他干擾因素，故相關性不穩定，部分系數統計學檢驗缺乏顯著性；使之在這方面不能等同于肝素濃度與APTT之間的良好關系。個體間去掉常數項的回歸方程顯示良好的相關系數0.905～0.956與決定系數0.819～0.914，但其統計學意義不能與帶常數項的方程相提并論；其回歸方程之一為APTT=5.128×肝素劑量（P=0.000）,回歸系數的95%可信區間為：4.035～6.220。若擴大樣本量至215可用個數據點后，求出相關系數為0.198,決定系數為0.039的回歸方程為:APTT=2.72×肝素劑量+35.265（P=0.003）,回歸系數的95%可信區間為0.944～4.496。以APTT為自變量，肝素劑量為因變量的回歸方程為:肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003），其回歸系數的95%可信區間為0.005～0.024。其相關系數為0.198,決定系數為0.039（P=0.003）。摸索二者的關系，就是摸索藥物的量-效關系，如前文所述，參考該公式有助于預測肝素達標劑量。但如果將該公式與患者遠期預后指標（如出血、血栓復發）相掛鉤,則更將具有臨床意義;如果已知出血率升高的APTT范圍，就可以預知導致出血的理論劑量范圍。

　　肝素與APTT產生良好相關性與線性關系的機制如前所述。但是我們應該清楚，一定劑量的肝素只有轉化為穩定的濃度發揮抗凝活性才能影響APTT。

　　3.3.2 臨床應用

　　3.3.2.1 預測達標維持量 以APTT為自變量，肝素劑量為因變量的回歸方程為:肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003，回歸系數的95%可信區間為0.005～0.024）。當APTT處于46～70秒內，對應的肝素劑量為11.01～11.36 u/（h·kg）。

　　3.3.2.2 評價其他藥物對APTT的影響 探討肝素劑量與APTT量化線性關系的臨床意義極為重要的：APTT與肝素間若存在良好的線性關系，不僅可以使之成為代替肝素濃度指導臨床抗凝療效的主要指標,更重要的是兩者的線性方程有助于估算其他合并藥物對APTT的影響：PTE患者在肝素與華法令合并抗凝時，由于華法令對APTT也有延長作用［7］，故經常會對肝素劑量調節造成干擾。肝素劑量與APTT建立量化關系后，華法令對APTT的影響就可以近似估算出來。如肝素劑量為10 u/（h·kg），對應的APTT檢測值約在62 s，以基礎值30 s計算的話，則10 u/（h·kg）的劑量可使APTT上升約32 s；合用足量華法令后若APTT變為78 s，則華法令實際使APTT延長了16 s。若機械地根據Raschke量表調節肝素劑量至8 u/（h·kg），是不夠精確；假如要控制APTT于70 s左右，則肝素所起的作用應使APTT延長至54 s，根據方程需要肝素劑量7 u/（h·kg）即可�？梢娊柚�于肝素劑量與APTT的線性方程，有助于完善Raschke量表。

　　3.3.3 啟發 必須重視APTT多重影響因素，個體內良好的相關與決定系數再次支持肝素顯然是影響APTT的主要因素；但個體間大范圍波動的相關與決定系數提醒，對APTT的影響因素是多重和復雜的。不同個體對同一劑量肝素產生的抗凝濃度與活性不同（如前所述），導致APTT數值的變動，所以個體間單因素線性方程肝素劑量能解釋APTT變異的程度太少（約4%），不利于指導臨床。此外可能還有以下原因：（1）不同批號的APTT試劑盒由于由鈣離子、激活劑及磷脂三種成分含量的差異容易造成檢測APTT波動，即使接受同一劑量肝素，有的APTT結果仍不可比。為了保證APTT結果的可比性，本試驗盡量采用了同一廠家相同相近批號的APTT試劑盒,盡管如此，相近批號的APTT試劑盒在個體間仍難免會產生差異,這種現象臨床無法避免。（2）PTE患者應用華法令，因影響Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子也使APTT發生異常。其他藥物如苯妥英鈉、納洛酮及某些造影劑，能使APTT延長；口服避孕藥及雌激素可使APTT縮短。為了避免合并藥物的不良影響，研究期間絕大部分患者未使用以上藥物。個別患者治療前1周使用過華法令，可能因代謝快慢不同而影響APTT。（3）GUSTO試驗發現低體重者、女性、年長者APTT值偏高［9］。也許由于以上某些影響因素（如性別、年齡、體重、吸煙），形成了個體間的差異，使得個體間肝素劑量與APTT的單因素相關性與線性關系分析結果良莠不齊，希望今后以多元回歸分析解決該問題。（4）此外，本組研究意外發現經肝素治療的患者仍然存在內源性APTT周期。治療早期，由于對內源性APTT周期的認識不夠，使我們在把握肝素劑量的準確調整上比較被動。內源性APTT周期（原本指未使用肝素時）存在著APTT周期性反應差異［9］，表現為APTT峰值出現于凌晨2～5點,谷值于午間12時左右。本試驗約68%的患者（17/25）在治療期間明顯的顯示出APTT內源性周期。我們觀察到這些患者在接受同一劑量的肝素后,清晨5～7時的APTT值有反彈現象,有時從達標范圍上升至超標范圍,而午后又自動回落正常達標范圍,甚至低于不達標范圍。這種變化產生的原因不明，其臨床出現的意義與患者預后有無關聯,尚需遠期評估。不了解內源性APTT的短暫影響,盲目依據量表調整肝素劑量勢必弄巧成拙,矯枉過正。只有清楚多因素與內源性APTT周期的影響，才能把握APTT反映肝素抗凝效果的真實意義。

　　Smythe對35例患者進行過一項回顧性分析［10］,比較了使用不同批號的肝素對APTT值的影響,結果發現使用不同批號的肝素所得的APTT達標范圍相似。其他相關試驗結果也表明，肝素批號差異對APTT達標區間的范圍影響不大。但本研究為減少肝素分子量對濃度的干擾，慎重起見，還是選用了同一廠家相同或相近批號的肝素。

　　綜上所述，本試驗通過以肝素起始量13 u/（h·kg）治療PTE患者，能滿足本組大多數患者首日達標的要求，證明此劑量比較接近該組患者的個體化需求。同時，在該起始量下探討肝素劑量、濃度、APTT三者的線性關系，也反推出所需肝素平均維持量介于11～13 u/（h·kg）。對于今后治療同樣疾病狀態下的患者，接受同樣劑量范圍［8～18 u/（h·kg）］及濃度范圍（0～1.0 u/ml）治療時，使用以上已經建立的線性回歸方程或類似方法，理論上可為臨床快速提供有效抗凝維持量、達標濃度與APTT區間等方面的近似參考值。

　　3.4 不足之處 （1）樣本量偏小，說服力有限；（2）單因素無法全面揭示三者間影響因素的關系;（3）研究時間短，沒有為循證抗凝治療學提供13 u/（h·kg）對遠期預后影響的數據。

　　3.5 展望 （1）建立多元回歸分析的數學模型深入研究肝素劑量的影響因素；（2）開展前瞻性大規模的臨床試驗探討11～13 u/（h·kg）肝素劑量的適用性及與其他劑量［如18 u/（h·kg）］進行療效的隨機對照試驗;（3）關注接受13 u/（h·kg）的起始劑量與0.130～0.300 u/ml這一濃度治療的患者遠期血栓復發率,順應循證醫學發展的需要。

　　4 結論

　　肝素濃度（抗Ⅱa因子法）與APTT之間具有良好的正相關性與線性關系，提供了APTT代替肝素濃度檢測的依據�；貧w方程預測抗Ⅱa因子法肝素達標濃度為0.152～0.260 u/ml（線性）與0.130～0.300 u/ml（lg）。 肝素劑量與體內肝素濃度相互關系受多重因素影響，單因素線性相關與回歸模型不足以正確揭示肝素劑量與濃度的關系。（參考文獻：肺血栓栓塞癥患者肝素劑量、濃度與APTT關系初步探討，羅華，中華現代內科學雜志2007年第4卷第9期）

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