肺血栓栓塞癥患者肝素劑量、濃度與APTT關(guān)系初步探討

　　肝素在體內(nèi)抗凝活性的發(fā)揮與其分子量、分子鏈長(zhǎng)度、給藥途徑、給藥量、體內(nèi)血管內(nèi)皮功能、血小板功能、V-W因子等體液因子及人體炎癥狀態(tài)等有關(guān),由于其血漿濃度的不穩(wěn)定性,應(yīng)用肝素抗凝治療PTE時(shí)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血漿肝素濃度。但因其費(fèi)用昂貴、操作繁雜,臨床未能普遍推廣。現(xiàn)在臨床上多采用價(jià)廉快捷的APTT監(jiān)測(cè)來(lái)替代肝素濃度的測(cè)定。鑒于A(yíng)PTT與肝素之間存在的依賴(lài)關(guān)系，探討兩者關(guān)系的統(tǒng)計(jì)學(xué)模型有助于量化相互影響的大小。在此，我們通過(guò)探討肝素劑量及血漿肝素濃度與APTT值的線(xiàn)性量化關(guān)系，利用建立的線(xiàn)性回歸方程預(yù)測(cè)在13 u/（h·kg）治療下的近似最佳個(gè)體維持量、達(dá)標(biāo)濃度與APTT區(qū)間,以方便臨床抗凝快速而穩(wěn)定達(dá)標(biāo)。

　　1 對(duì)象與方法

　　1.1 研究對(duì)象 2002年9月～2005年2月在安貞醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的肺栓塞患者25例。男13例，女12例，平均年齡（54.3±14.7）歲,體重（71.7±11.4）kg;病程5～30天,平均21.6天;栓塞面積平均（10.2±4.0）段。單純肺栓塞者12例，肺栓塞合并下肢深靜脈血栓者13例；其中合并高血壓病的7例，合并冠心病3例，合并糖尿病3例；治療前后全部患者均具有正常的肝功能（ALT，AST）及腎功能指標(biāo)（BUN，CR）。應(yīng)用重組組織纖溶酶原激活劑或尿激酶溶栓后續(xù)貫肝素及華法令抗凝者13例,單純應(yīng)用肝素并華法令抗凝者12例。

　　1.2 方法 以13 u/（h·kg）作為肺栓塞患者肝素抗凝起始量，根據(jù)Raschke量表調(diào)節(jié)肝素劑量。使用Sysmex CA-1500凝血儀檢測(cè)肝素濃度（抗Ⅱa因子法）和APTT（發(fā)射底物法）。記錄溶栓或抗凝前基礎(chǔ)APTT和血漿肝素濃度及使用肝素沖擊量后即刻開(kāi)始到使用肝素滿(mǎn)72 h內(nèi)每6 h一次的APTT和血漿肝素濃度；運(yùn)用相關(guān)性與單因素線(xiàn)性回歸的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法探討血漿肝素濃度與APTT值的線(xiàn)性關(guān)系、肝素劑量與APTT值的線(xiàn)性關(guān)系。

　　1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 以Microsoft Access 2000建立數(shù)據(jù)庫(kù)，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，計(jì)數(shù)資料以百分比表示。以Microsoft Excel 2000進(jìn)行散點(diǎn)圖描繪。以SPSS 10.0版統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行Pearson相關(guān)性與單因素線(xiàn)性回歸分析，進(jìn)行兩組計(jì)量數(shù)據(jù)的方差齊性檢驗(yàn)與t檢驗(yàn)。組間差異比較均以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（選擇雙側(cè)檢驗(yàn)）。

　　2 結(jié)果

　　在單純肝素治療期間所有患者抗凝治療全部達(dá)標(biāo)，無(wú)一例發(fā)生明顯的大出血及栓塞復(fù)發(fā)。

　　2.1 肝素濃度與APTT的線(xiàn)性關(guān)系（均P<0.05） 個(gè)體內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.618～0.914（線(xiàn)性）與0.640～0.873（lg）,決定系數(shù)為0.382～0.836（線(xiàn)性）與0.409～0.762（lg）；個(gè)體間相關(guān)系數(shù)為0.779（線(xiàn)性）與0.707（lg）,決定系數(shù)為0.607（線(xiàn)性）與0.500（lg），回歸方程為APTT=132.99×肝素濃度+35.11、lgAPTT=0.599×肝素濃度+1.671及肝素濃度=0.0045×APTT-0.055、肝素濃度=0.834×lgAPTT-1.260。推導(dǎo)維持量為人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信區(qū)間為10.91～12.12 u/（h·kg）。

　　2.2 肝素劑量與濃度的線(xiàn)性關(guān)系 所求個(gè)體內(nèi)相關(guān)系數(shù)、決定系數(shù)與個(gè)體間相關(guān)系數(shù)、決定系數(shù)幾乎均有P＞0.05，未能求出具有統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著意義的單因素線(xiàn)性回歸方程。

　　2.3 肝素劑量與APTT的線(xiàn)性關(guān)系 個(gè)體內(nèi)相關(guān)系數(shù)為0.548～0.883（線(xiàn)性）,決定系數(shù)為0.300～0.780（線(xiàn)性）；個(gè)體間相關(guān)系數(shù)為0.164～0.609（線(xiàn)性）,決定系數(shù)為0.027～0.371（線(xiàn)性），回歸方程為APTT=2.72×肝素劑量+35.265（P=0.003）,肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003）。推導(dǎo)的肝素劑量為11.01～11.36 u/（h·kg）。

　　3 討論

　　3.1 肝素濃度與APTT的線(xiàn)性關(guān)系

　　3.1.1 兩者關(guān)系 無(wú)論是對(duì)單純濃度值與APTT值的探討還是對(duì)濃度值與lgAPTT值之間的探討，本研究都表明肝素濃度與APTT之間具有良好的正相關(guān)性（r=0.779，線(xiàn)性；r=0.707，lg）與線(xiàn)性關(guān)系（決定系數(shù)=0.607，線(xiàn)性；決定系數(shù)=0.500，lg）。在個(gè)體內(nèi)，由于排除了個(gè)體差異的影響，相關(guān)性更好些，相關(guān)系數(shù)波動(dòng)于0.618～0.914（線(xiàn)性）與0.640～0.873（lg）之間；個(gè)體間患者，由于存在個(gè)體差異，相關(guān)系數(shù)稍微下降,為0.700左右。我們將數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)形式的轉(zhuǎn)換,并沒(méi)有體現(xiàn)更好的相關(guān)性。以上結(jié)果與國(guó)外相差不遠(yuǎn)，Bates探討兩者關(guān)系［1］，曾求出相關(guān)系數(shù)r=0.64；Koerber的研究發(fā)現(xiàn)［2］,APTT與肝素的線(xiàn)性關(guān)系比活化凝血時(shí)間（ACT）與肝素的線(xiàn)性關(guān)系關(guān)聯(lián)更強(qiáng)；APTT與肝素濃度相關(guān)系數(shù)是0.89（線(xiàn)性）和0.88（log）,決定系數(shù)是0.79（線(xiàn)性）與0.77（log）。

　　國(guó)內(nèi)外相關(guān)系數(shù)與決定系數(shù)數(shù)值上的差別，不除外由人種差異引起;此外在入選病種及檢驗(yàn)樣本量上兩者也有區(qū)別。Koerber的28例患者主要來(lái)自心梗、房顫、肺栓塞、下肢靜脈血栓、腦血管病、心衰等疾病的患者,其每個(gè)個(gè)體內(nèi)入選相關(guān)與回歸分析的樣本數(shù)才3個(gè)。而我們的研究主要集中在肺栓塞與下肢深靜脈血栓的患者，每個(gè)個(gè)體內(nèi)入選相關(guān)與回歸分析的樣本數(shù)多達(dá)8～10個(gè)，從而提高了肝素濃度與APTT之間相關(guān)與線(xiàn)性關(guān)系的可信度。

　　3.1.2 臨床意義 肝素主要通過(guò)與抗凝血酶Ⅲ的特異結(jié)合,使抗凝血酶Ⅲ的構(gòu)型發(fā)生改變，暴露其活性中心,間接滅活血漿中活化的凝血因子Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ。大于24個(gè)糖單位的肝素還可通過(guò)與肝素輔助因子Ⅱ結(jié)合,激活肝素輔助因子Ⅱ而直接抗凝。肝素也可通過(guò)中和內(nèi)皮細(xì)胞表面電荷,促進(jìn)血管釋放組織因子抑制物、組織纖溶酶原激活劑起抗凝作用。而組織凝血活酶（即組織凝血活素）是一種脂蛋白,用于測(cè)定凝血酶原時(shí)間,這種完整的脂蛋白稱(chēng)為完全凝血活酶。用氯仿或乙醚自完全凝血活酶中浸提出來(lái)的物質(zhì)（磷脂：粗制腦磷脂）稱(chēng)為部分凝血活酶，它作為一種磷脂代替血小板第三因子（PF3），參與Ⅸa和Ⅹa的凝血作用。APTT測(cè)定是在血漿中加入APTT試劑（接觸因子激活物、磷脂、鈣離子）后觀(guān)察其凝血時(shí)間［3］。肝素通過(guò)影響活化的Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅺ、Ⅻ因子發(fā)揮抗凝活性，在體內(nèi)只要Ⅱ、Ⅸ、Ⅹ因子濃度發(fā)生改變APTT就可發(fā)生異常，所以APTT可以視為反映內(nèi)源性凝血功能的指標(biāo)。

　　Hirsh曾指出,治療栓塞性疾病時(shí)血肝素濃度多在0.1～1 u/ml,與APTT線(xiàn)性關(guān)系較好［4］,本研究基本印證了這一觀(guān)點(diǎn)；而當(dāng)心肺大手術(shù)及體外循環(huán)時(shí)血肝素濃度多在1～5 u/ml,與APTT線(xiàn)性關(guān)系差,則此時(shí)用活化凝血時(shí)間（activating clotting time,ACT）監(jiān)測(cè)抗凝療效較好。肝素濃度是指導(dǎo)抗凝療效的金標(biāo)準(zhǔn)，但因檢測(cè)昂貴、技術(shù)復(fù)雜，不利于臨床推廣；肝素濃度與APTT之間良好的相關(guān)性與線(xiàn)性關(guān)系，有利于A(yíng)PTT替代肝素濃度作為臨床指導(dǎo)抗凝療效的重要指標(biāo)。

　　3.1.3 兩者關(guān)系的臨床應(yīng)用

　　3.1.3.1 預(yù)測(cè)肝素平均維持劑量范圍 本試驗(yàn)推導(dǎo)APTT預(yù)測(cè)肝素濃度的線(xiàn)性方程是：肝素濃度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001）,若以APTT 46～70 s作為抗凝達(dá)標(biāo),則根據(jù)該方程計(jì)算出的理論肝素達(dá)標(biāo)濃度為0.152～0.260 u/ml（抗Ⅱa因子法）。在所有入選患者中，處于以上濃度范圍內(nèi)對(duì)應(yīng)的實(shí)際肝素維持劑量范圍為6.99～19.4 u/（h·kg），人均11.52±2.71 u/（h·kg）,95%可信區(qū)間為10.91～12.12 u/（h·kg）。

　　3.1.3.2 預(yù)測(cè)APTT達(dá)標(biāo)范圍 大量的研究已經(jīng)表明［4］,不同醫(yī)療中心使用不同批號(hào)的APTT試劑盒由于對(duì)肝素的反應(yīng)性不同,用魚(yú)精蛋白法測(cè)肝素濃度為0.2～0.4 u/ml時(shí),APTT達(dá)標(biāo)比（即APTT測(cè)定值/治療前APTT值）范圍也可從1.6～1.9波動(dòng)到2.2～2.9。美國(guó)胸內(nèi)科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）指出,目前普遍使用的APTT達(dá)標(biāo)比值（1.5～2.5）,經(jīng)臨床驗(yàn)證只適用于60%左右的患者;而用不同APTT反應(yīng)盒在不同實(shí)驗(yàn)室作出的APTT達(dá)標(biāo)比值會(huì)有所不同,故不能盲目搬用1.5～2.5這個(gè)結(jié)果。ACCP建議各實(shí)驗(yàn)室建立符合自身特點(diǎn)的APTT達(dá)標(biāo)比值范圍以更準(zhǔn)確的指導(dǎo)抗凝。因此,不加分析的搬用Hull制定的達(dá)標(biāo)比范圍1.5～2.5是不合適的。本研究推斷出的線(xiàn)性方程為：APTT=132.99×肝素濃度+35.11（P<0.001）或lgAPTT=0.599×肝素濃度+1.671（P<0.001）根據(jù)以上線(xiàn)性方程，有助于預(yù)測(cè)APTT達(dá)標(biāo)范圍。肝素濃度在0.2～0.4 u/ml對(duì)應(yīng)的APTT范圍為61.7～88.31s（線(xiàn)性）與61.8～81.4（lg）,APTT達(dá)標(biāo)比為2.1～2.9（APTT基礎(chǔ)值取30 s）與2.06～2.71（lg）。Koerber的線(xiàn)性方程為APTT=14.4+135.4×血漿肝素濃度，等價(jià)的范圍是55～109 s。log線(xiàn)性回歸方程是logAPTT=1.48+0.76×血漿肝素濃度,其等價(jià)范圍為51～102 s。但由于存在檢驗(yàn)方法學(xué)的差異，不宜將魚(yú)精蛋白法或抗Ⅹa因子法的肝素達(dá)標(biāo)濃度盲目代入以上由抗Ⅱa因子法推出的方程（除非兩種方法的肝素達(dá)標(biāo)濃度相互等價(jià)），故APTT達(dá)標(biāo)比范圍待明確肝素達(dá)標(biāo)濃度（抗Ⅱa因子法）后需重新定度，在此僅提供預(yù)測(cè)方法。

　　3.1.3.3 預(yù)測(cè)肝素濃度有效抗凝范圍 以上兩者間良好的線(xiàn)性關(guān)系提示肝素濃度是影響APTT數(shù)值的主要因素（但不是唯一的因素）。要促使APTT盡快達(dá)標(biāo)，應(yīng)首先確保肝素濃度達(dá)到有效抗凝范圍。國(guó)外資料證實(shí)，肝素有效抗凝濃度范圍分別是0.2～0.4 u/ml（魚(yú)精蛋白法）與0.3～0.7 u/ml（抗Ⅹa因子法）［2］；處于這一治療濃度的患者，其出血并發(fā)癥與血栓復(fù)發(fā)的幾率最小。經(jīng)方法學(xué)的轉(zhuǎn)換，我們還可求出由APTT預(yù)測(cè)肝素濃度的線(xiàn)性方程：肝素濃度=0.0045×APTT-0.055（P<0.001），決定系數(shù)=0.607；或肝素濃度=0.834×lgAPTT-1.260（P<0.001），決定系數(shù)=0.500。以APTT 46～70秒代入方程,預(yù)測(cè)11～13 u/（h·kg）維持量治療下，肝素達(dá)標(biāo)濃度理論值則為0.152～0.260 u/ml（線(xiàn)性）與0.130～0.300 u/ml（lg）。

　　3.1.4 啟發(fā) 由于目前在魚(yú)精蛋白法、抗Ⅹa因子法與抗Ⅱa因子法濃度數(shù)值間缺乏明確的換算關(guān)系,故不好斷言本試驗(yàn)用抗Ⅱa因子法檢測(cè)的肝素濃度是否低于抗凝有效達(dá)標(biāo)范圍,尚需臨床試驗(yàn)積累遠(yuǎn)期終點(diǎn)如血栓復(fù)發(fā)率的數(shù)值。但肝素濃度數(shù)值上的偏低與肝素使用劑量上的偏小［11～13 u/（h·kg）］則是一致的，這不能不引起臨床的重視，假如抗Ⅱa因子法檢測(cè)的肝素濃度值等價(jià)于魚(yú)精蛋白法或抗Ⅹa因子法檢測(cè)的數(shù)值，則將使13 u/（h·kg）起始劑量對(duì)抗凝達(dá)標(biāo)的影響復(fù)雜化，APTT首日快而穩(wěn)定達(dá)標(biāo)的優(yōu)勢(shì)很可能會(huì)因?yàn)槠浜蟮目鼓凉舛冗_(dá)標(biāo)范圍偏低而變得毫無(wú)意義！對(duì)于接受13 u/（h·kg）的起始劑量與0.130～0.300 u/ml這一濃度治療的患者，治療3天內(nèi)雖然沒(méi)有一例發(fā)生再栓塞，但其遠(yuǎn)期血栓復(fù)發(fā)率將是我們今后關(guān)注的焦點(diǎn)，這也是順應(yīng)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要。

　　3.2 肝素劑量與濃度的線(xiàn)性關(guān)系

　　3.2.1 兩者關(guān)系 臨床經(jīng)驗(yàn)表明肝素劑量是影響肝素濃度的主要因素之一。如果能摸索簡(jiǎn)單的直線(xiàn)回歸方程就能達(dá)到通過(guò)劑量預(yù)測(cè)濃度或通過(guò)濃度控制劑量，則有利于抗凝快而穩(wěn)定的達(dá)標(biāo)。我們對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行對(duì)數(shù)形式轉(zhuǎn)換,探討劑量與濃度的單因素直線(xiàn)關(guān)系，但結(jié)果欠佳。無(wú)論是個(gè)體內(nèi)或個(gè)體間,研究并未能探討出有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的相關(guān)系數(shù)與單因素直線(xiàn)回歸方程。即使加大樣本量，相關(guān)系數(shù)結(jié)果與回歸方程仍差強(qiáng)人意，不足以指導(dǎo)臨床（r=0.2，線(xiàn)性；r=0.136，lg）：肝素濃度=0.0019×肝素劑量+0.0029（P=0.003）,決定系數(shù)為0.04；肝素濃度=0.825×lg（肝素劑量）-1.553（P=0.044）,決定系數(shù)為0.019。通過(guò)本單因素直線(xiàn)模型,肝素劑量能解釋濃度變異的比例太小，因此不是解釋肝素劑量與濃度關(guān)系最理想的模型。

　　3.2.2 啟發(fā) γ值偏低，并非說(shuō)明劑量與濃度不相關(guān)，也可能提示肝素劑量與濃度不是直線(xiàn)關(guān)系而是曲線(xiàn)關(guān)系。這需從肝素的藥代動(dòng)力學(xué)探討原因。肝素的藥代動(dòng)力學(xué)基本遵從一室模型［6］。其主要分布于血細(xì)胞和血漿中，小部分彌散到血管外組織間隙。由于分子量大，不能通過(guò)胸膜、腹膜和胎盤(pán)組織。肝素的表觀(guān)分布容積為負(fù)荷肝素劑量與峰值肝素濃度的比值，肝素清除率為表觀(guān)分布容積與肝素衰減常數(shù)的乘積。在實(shí)驗(yàn)室，通過(guò)計(jì)算肝素清除率與肝素達(dá)標(biāo)穩(wěn)態(tài)濃度的乘積,則可求出肝素維持量。由于肝素滴注速度恒定，為零級(jí)輸入，故肝素濃度（C）與劑量（K0）的關(guān)系可以參考藥代動(dòng)力學(xué)公式［7］：C=（K0/VK）×（1-e-Kt）,其中K為消除速度常數(shù)0.693,V為表觀(guān)分布容積,t為半衰期的個(gè)數(shù)；由上式可見(jiàn)，肝素濃度（C）與劑量（K0）的關(guān)系決定于V與t，只有當(dāng)這兩者都為常數(shù)時(shí)才可以建立起劑量與濃度間的直線(xiàn)線(xiàn)性方程（所以直線(xiàn)方程是以上藥代動(dòng)力學(xué)公式的特例）。入選本研究的所有患者，體重不盡相同，男女間差異顯著；故表觀(guān)分布容積波動(dòng)在一定范圍內(nèi)，不能用一個(gè)常數(shù)代替，從而干擾了我們分析個(gè)體內(nèi)肝素劑量與濃度的線(xiàn)性關(guān)系。此外，由于劑量是相對(duì)恒定的,而濃度是隨時(shí)間逐漸升高或下降的;故忽略了用藥時(shí)間長(zhǎng)短來(lái)分析兩者關(guān)系也是我們單因素直線(xiàn)回歸模型的缺陷。研究中對(duì)肝素半衰期的把握顯得尤為重要。肝素的半衰期與治療劑量及使用方法有關(guān)，其與前者關(guān)聯(lián)更密切。對(duì)于一次靜注肝素80 u/kg與持續(xù)靜點(diǎn)肝素，國(guó)內(nèi)外推薦常用的半衰期值為1 h，則持續(xù)靜點(diǎn)肝素4、5、6 h后在理論上分別達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度的93.75%、96.88%、98.44%。可見(jiàn),就是在同一個(gè)體內(nèi)即使沒(méi)有測(cè)量誤差,使用同一劑量的肝素在不同的治療時(shí)刻也對(duì)應(yīng)了不同的濃度值,從該側(cè)面也支持劑量與濃度間不是簡(jiǎn)單的一對(duì)一線(xiàn)性關(guān)系。由于存在時(shí)間因素的干擾，使個(gè)體間肝素劑量與濃度關(guān)系的可比性下降。基于以上考慮，我們認(rèn)為今后探討肝素劑量與濃度的關(guān)系，當(dāng)采用曲線(xiàn)回歸,同時(shí)納入因素V與t，加大樣本量進(jìn)行多元分析。

　　決定系數(shù)偏低，影響濃度的因素應(yīng)該是除肝素劑量外多因素并存。持續(xù)靜點(diǎn)的肝素劑量只有在血液中達(dá)到一定水平的穩(wěn)態(tài)濃度，才能發(fā)揮有效的抗凝作用。由藥代動(dòng)力學(xué)公式可見(jiàn)血漿穩(wěn)態(tài)濃度的形成主要與劑量有關(guān)；但其實(shí)濃度還受分子量大小、體液因子（疾病狀態(tài)）、腎功能等多重因素影響［8］。

　　從肝素本身來(lái)說(shuō),大于24個(gè)糖單位的肝素可通過(guò)與肝素輔助因子結(jié)合,激活肝素輔助因子Ⅱ直接抗凝。其分子鏈長(zhǎng)度會(huì)影響抗凝活性,只有具有五碳糖序列的肝素才能介導(dǎo)抗凝血酶Ⅲ發(fā)揮作用,因此不同長(zhǎng)度的肝素可能抗凝作用強(qiáng)弱不同。肝素分子量約為12000～15000 Dd，肝素的清除與分子量大小有關(guān),分子量越大,清除越快；肝素清除呈非線(xiàn)性,呈劑量依賴(lài)性。所以活性因分子量而異。本研究每一個(gè)體采用同一廠(chǎng)家、相同相近批號(hào)的肝素鈉治療，雖相對(duì)減少了分子量對(duì)肝素濃度的影響，但普通肝素是一個(gè)混合物，不管其生產(chǎn)工藝如何精良，廠(chǎng)家都無(wú)法生產(chǎn)出分子量絕對(duì)一樣的藥物，所以分子量對(duì)肝素濃度的影響在所難免。

　　體內(nèi)血管內(nèi)皮細(xì)胞、血小板、凝血因子等功能狀態(tài)在不同的個(gè)體或不同的病程階段不盡相同。血漿肝素可以與活化的血小板及內(nèi)皮細(xì)胞釋放的血小板Ⅳ因子、富含組氨的糖蛋白、纖粘連蛋白、V-W因子等非特異性結(jié)合。結(jié)合后使得能與抗凝血酶Ⅲ結(jié)合的肝素水平下降,從而改變了肝素有效抗凝活性。不同的疾病與病程,血小板Ⅳ因子、富含組胺的糖蛋白、纖粘連蛋白、V-W因子等水平高低各異,因此導(dǎo)致不同個(gè)體同一劑量下肝素濃度與抗凝活性也不一樣,給肝素劑量與濃度關(guān)系的研究帶來(lái)了難度。本試驗(yàn)中部分患者合并有高血壓與冠心病，所以可能受以上因素干擾而影響肝素穩(wěn)態(tài)濃度測(cè)定（但因其以上疾病長(zhǎng)期控制穩(wěn)定，血液因子的影響力應(yīng)該也相對(duì)穩(wěn)定）。

　　此外,我們觀(guān)察到，意外出現(xiàn)導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)紊亂的疾病可短暫而且迅速地影響肝素穩(wěn)態(tài)濃度：25例患者中，有1例出現(xiàn)快室率房顫后（室率135次/min），其肝素濃度從先前的穩(wěn)態(tài)0.228 u/ml驟然降至0.090 u/ml，轉(zhuǎn)復(fù)竇性后濃度回升至0.215 u/ml。另有一例患者，絕對(duì)臥床48 h后突然下地活動(dòng)，肝素濃度也從0.166 u/ml變?yōu)?.069 u/ml。因?yàn)楹喜⒛I功能損害可影響肝素排泄，本研究沒(méi)有入選該類(lèi)患者，但有一例腎功能指標(biāo)正常的糖尿病患者，APTT穩(wěn)定達(dá)標(biāo)后第2天因?yàn)槎囡嫸嗄蚨鴮?dǎo)致肝素濃度不穩(wěn)定。究其原因，均可能因?yàn)橐陨蠣顟B(tài)導(dǎo)致了肝素表觀(guān)分布容積及清除速率受到影響,而最終肝素穩(wěn)態(tài)濃度也受到影響。

　　Robert發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者肝素清除得快,男性的肝素清除速率比女性的快,故吸煙者及男性對(duì)肝素的需求量偏大。換言之，在同一劑量下吸煙者及男性肝素濃度偏小。

　　由此可見(jiàn)，肝素濃度的影響因素眾多,有可逆的也有不可逆的，有主要的也有次要的;重重因素導(dǎo)致肝素劑量與濃度的關(guān)系偏離線(xiàn)性，這就是使用相同或相近的劑量而穩(wěn)態(tài)濃度仍較難把握的原因之一。要比較真實(shí)準(zhǔn)確的評(píng)估眾多因素對(duì)肝素濃度的影響程度，應(yīng)用多元回歸分析的模型更為合理，但較為繁雜，不便于指導(dǎo)臨床實(shí)踐。

　　3.3 肝素劑量與APTT的關(guān)系

　　3.3.1 兩者關(guān)系 對(duì)肝素劑量與APTT的關(guān)系迄今鮮有報(bào)道。本試驗(yàn)結(jié)果顯示：肝素劑量與APTT之間在個(gè)體內(nèi)存在良好的正相關(guān)與線(xiàn)性關(guān)系。這個(gè)結(jié)論與臨床實(shí)踐體會(huì)兩者間有關(guān)聯(lián)而且關(guān)系較密切相一致。由于個(gè)體內(nèi)兩者所受干擾因素較肝素濃度少，故相關(guān)性與線(xiàn)性的有關(guān)指標(biāo)較后者更理想。其個(gè)體內(nèi)相關(guān)系數(shù)波動(dòng)于0.968～0.970，決定系數(shù)波動(dòng)于0.938～0.971。但個(gè)體間由于存在較大的個(gè)體差異與其他干擾因素，故相關(guān)性不穩(wěn)定，部分系數(shù)統(tǒng)計(jì)學(xué)檢驗(yàn)缺乏顯著性；使之在這方面不能等同于肝素濃度與APTT之間的良好關(guān)系。個(gè)體間去掉常數(shù)項(xiàng)的回歸方程顯示良好的相關(guān)系數(shù)0.905～0.956與決定系數(shù)0.819～0.914，但其統(tǒng)計(jì)學(xué)意義不能與帶常數(shù)項(xiàng)的方程相提并論；其回歸方程之一為APTT=5.128×肝素劑量（P=0.000）,回歸系數(shù)的95%可信區(qū)間為：4.035～6.220。若擴(kuò)大樣本量至215可用個(gè)數(shù)據(jù)點(diǎn)后，求出相關(guān)系數(shù)為0.198,決定系數(shù)為0.039的回歸方程為:APTT=2.72×肝素劑量+35.265（P=0.003）,回歸系數(shù)的95%可信區(qū)間為0.944～4.496。以APTT為自變量，肝素劑量為因變量的回歸方程為:肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003），其回歸系數(shù)的95%可信區(qū)間為0.005～0.024。其相關(guān)系數(shù)為0.198,決定系數(shù)為0.039（P=0.003）。摸索二者的關(guān)系，就是摸索藥物的量-效關(guān)系，如前文所述，參考該公式有助于預(yù)測(cè)肝素達(dá)標(biāo)劑量。但如果將該公式與患者遠(yuǎn)期預(yù)后指標(biāo)（如出血、血栓復(fù)發(fā)）相掛鉤,則更將具有臨床意義;如果已知出血率升高的APTT范圍，就可以預(yù)知導(dǎo)致出血的理論劑量范圍。

　　肝素與APTT產(chǎn)生良好相關(guān)性與線(xiàn)性關(guān)系的機(jī)制如前所述。但是我們應(yīng)該清楚，一定劑量的肝素只有轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的濃度發(fā)揮抗凝活性才能影響APTT。

　　3.3.2 臨床應(yīng)用

　　3.3.2.1 預(yù)測(cè)達(dá)標(biāo)維持量 以APTT為自變量，肝素劑量為因變量的回歸方程為:肝素劑量=0.0144×APTT+10.356（P=0.003，回歸系數(shù)的95%可信區(qū)間為0.005～0.024）。當(dāng)APTT處于46～70秒內(nèi)，對(duì)應(yīng)的肝素劑量為11.01～11.36 u/（h·kg）。

　　3.3.2.2 評(píng)價(jià)其他藥物對(duì)APTT的影響 探討肝素劑量與APTT量化線(xiàn)性關(guān)系的臨床意義極為重要的：APTT與肝素間若存在良好的線(xiàn)性關(guān)系，不僅可以使之成為代替肝素濃度指導(dǎo)臨床抗凝療效的主要指標(biāo),更重要的是兩者的線(xiàn)性方程有助于估算其他合并藥物對(duì)APTT的影響：PTE患者在肝素與華法令合并抗凝時(shí)，由于華法令對(duì)APTT也有延長(zhǎng)作用［7］，故經(jīng)常會(huì)對(duì)肝素劑量調(diào)節(jié)造成干擾。肝素劑量與APTT建立量化關(guān)系后，華法令對(duì)APTT的影響就可以近似估算出來(lái)。如肝素劑量為10 u/（h·kg），對(duì)應(yīng)的APTT檢測(cè)值約在62 s，以基礎(chǔ)值30 s計(jì)算的話(huà)，則10 u/（h·kg）的劑量可使APTT上升約32 s；合用足量華法令后若APTT變?yōu)?8 s，則華法令實(shí)際使APTT延長(zhǎng)了16 s。若機(jī)械地根據(jù)Raschke量表調(diào)節(jié)肝素劑量至8 u/（h·kg），是不夠精確；假如要控制APTT于70 s左右，則肝素所起的作用應(yīng)使APTT延長(zhǎng)至54 s，根據(jù)方程需要肝素劑量7 u/（h·kg）即可。可見(jiàn)借助于肝素劑量與APTT的線(xiàn)性方程，有助于完善Raschke量表。

　　3.3.3 啟發(fā) 必須重視APTT多重影響因素，個(gè)體內(nèi)良好的相關(guān)與決定系數(shù)再次支持肝素顯然是影響APTT的主要因素；但個(gè)體間大范圍波動(dòng)的相關(guān)與決定系數(shù)提醒，對(duì)APTT的影響因素是多重和復(fù)雜的。不同個(gè)體對(duì)同一劑量肝素產(chǎn)生的抗凝濃度與活性不同（如前所述），導(dǎo)致APTT數(shù)值的變動(dòng)，所以個(gè)體間單因素線(xiàn)性方程肝素劑量能解釋APTT變異的程度太少（約4%），不利于指導(dǎo)臨床。此外可能還有以下原因：（1）不同批號(hào)的APTT試劑盒由于由鈣離子、激活劑及磷脂三種成分含量的差異容易造成檢測(cè)APTT波動(dòng)，即使接受同一劑量肝素，有的APTT結(jié)果仍不可比。為了保證APTT結(jié)果的可比性，本試驗(yàn)盡量采用了同一廠(chǎng)家相同相近批號(hào)的APTT試劑盒,盡管如此，相近批號(hào)的APTT試劑盒在個(gè)體間仍難免會(huì)產(chǎn)生差異,這種現(xiàn)象臨床無(wú)法避免。（2）PTE患者應(yīng)用華法令，因影響Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子也使APTT發(fā)生異常。其他藥物如苯妥英鈉、納洛酮及某些造影劑，能使APTT延長(zhǎng)；口服避孕藥及雌激素可使APTT縮短。為了避免合并藥物的不良影響，研究期間絕大部分患者未使用以上藥物。個(gè)別患者治療前1周使用過(guò)華法令，可能因代謝快慢不同而影響APTT。（3）GUSTO試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)低體重者、女性、年長(zhǎng)者APTT值偏高［9］。也許由于以上某些影響因素（如性別、年齡、體重、吸煙），形成了個(gè)體間的差異，使得個(gè)體間肝素劑量與APTT的單因素相關(guān)性與線(xiàn)性關(guān)系分析結(jié)果良莠不齊，希望今后以多元回歸分析解決該問(wèn)題。（4）此外，本組研究意外發(fā)現(xiàn)經(jīng)肝素治療的患者仍然存在內(nèi)源性APTT周期。治療早期，由于對(duì)內(nèi)源性APTT周期的認(rèn)識(shí)不夠，使我們?cè)诎盐崭嗡貏┝康臏?zhǔn)確調(diào)整上比較被動(dòng)。內(nèi)源性APTT周期（原本指未使用肝素時(shí)）存在著APTT周期性反應(yīng)差異［9］，表現(xiàn)為APTT峰值出現(xiàn)于凌晨2～5點(diǎn),谷值于午間12時(shí)左右。本試驗(yàn)約68%的患者（17/25）在治療期間明顯的顯示出APTT內(nèi)源性周期。我們觀(guān)察到這些患者在接受同一劑量的肝素后,清晨5～7時(shí)的APTT值有反彈現(xiàn)象,有時(shí)從達(dá)標(biāo)范圍上升至超標(biāo)范圍,而午后又自動(dòng)回落正常達(dá)標(biāo)范圍,甚至低于不達(dá)標(biāo)范圍。這種變化產(chǎn)生的原因不明，其臨床出現(xiàn)的意義與患者預(yù)后有無(wú)關(guān)聯(lián),尚需遠(yuǎn)期評(píng)估。不了解內(nèi)源性APTT的短暫影響,盲目依據(jù)量表調(diào)整肝素劑量勢(shì)必弄巧成拙,矯枉過(guò)正。只有清楚多因素與內(nèi)源性APTT周期的影響，才能把握APTT反映肝素抗凝效果的真實(shí)意義。

　　Smythe對(duì)35例患者進(jìn)行過(guò)一項(xiàng)回顧性分析［10］,比較了使用不同批號(hào)的肝素對(duì)APTT值的影響,結(jié)果發(fā)現(xiàn)使用不同批號(hào)的肝素所得的APTT達(dá)標(biāo)范圍相似。其他相關(guān)試驗(yàn)結(jié)果也表明，肝素批號(hào)差異對(duì)APTT達(dá)標(biāo)區(qū)間的范圍影響不大。但本研究為減少肝素分子量對(duì)濃度的干擾，慎重起見(jiàn)，還是選用了同一廠(chǎng)家相同或相近批號(hào)的肝素。

　　綜上所述，本試驗(yàn)通過(guò)以肝素起始量13 u/（h·kg）治療PTE患者，能滿(mǎn)足本組大多數(shù)患者首日達(dá)標(biāo)的要求，證明此劑量比較接近該組患者的個(gè)體化需求。同時(shí)，在該起始量下探討肝素劑量、濃度、APTT三者的線(xiàn)性關(guān)系，也反推出所需肝素平均維持量介于11～13 u/（h·kg）。對(duì)于今后治療同樣疾病狀態(tài)下的患者，接受同樣劑量范圍［8～18 u/（h·kg）］及濃度范圍（0～1.0 u/ml）治療時(shí)，使用以上已經(jīng)建立的線(xiàn)性回歸方程或類(lèi)似方法，理論上可為臨床快速提供有效抗凝維持量、達(dá)標(biāo)濃度與APTT區(qū)間等方面的近似參考值。

　　3.4 不足之處 （1）樣本量偏小，說(shuō)服力有限；（2）單因素?zé)o法全面揭示三者間影響因素的關(guān)系;（3）研究時(shí)間短，沒(méi)有為循證抗凝治療學(xué)提供13 u/（h·kg）對(duì)遠(yuǎn)期預(yù)后影響的數(shù)據(jù)。

　　3.5 展望 （1）建立多元回歸分析的數(shù)學(xué)模型深入研究肝素劑量的影響因素；（2）開(kāi)展前瞻性大規(guī)模的臨床試驗(yàn)探討11～13 u/（h·kg）肝素劑量的適用性及與其他劑量［如18 u/（h·kg）］進(jìn)行療效的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn);（3）關(guān)注接受13 u/（h·kg）的起始劑量與0.130～0.300 u/ml這一濃度治療的患者遠(yuǎn)期血栓復(fù)發(fā)率,順應(yīng)循證醫(yī)學(xué)發(fā)展的需要。

　　4 結(jié)論

　　肝素濃度（抗Ⅱa因子法）與APTT之間具有良好的正相關(guān)性與線(xiàn)性關(guān)系，提供了APTT代替肝素濃度檢測(cè)的依據(jù)。回歸方程預(yù)測(cè)抗Ⅱa因子法肝素達(dá)標(biāo)濃度為0.152～0.260 u/ml（線(xiàn)性）與0.130～0.300 u/ml（lg）。 肝素劑量與體內(nèi)肝素濃度相互關(guān)系受多重因素影響，單因素線(xiàn)性相關(guān)與回歸模型不足以正確揭示肝素劑量與濃度的關(guān)系。（參考文獻(xiàn)：肺血栓栓塞癥患者肝素劑量、濃度與APTT關(guān)系初步探討，羅華，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志2007年第4卷第9期）

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