新型抗血小板藥替卡格雷

    替卡格雷為第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，比氯吡格雷起效更快，對血小板凝集的抑制作用更強。2011年7月20日，美國FDA 批準替卡格雷用于降低急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS）患者的血栓性心血管事件的發生率。與氯吡格雷相比，替卡格雷起效更快，對血小板聚集的抑制作用更強，能顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的發生率。在有效治療的同時，替卡格雷并未顯著增加主要出血事件的發生率。聯合用藥時，阿司匹林的維持劑量應為75~100 mg•d-1。本文對替卡格雷藥理學特性、臨床價值及不良反應進行綜述。 

    替卡格雷( ticagrelor）由阿斯利康公司研制，是第一個可逆結合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑。本品可有效降低血液中血小板的活性，減少血栓形成的風險。2010年12月31日，替卡格雷片在英國首次上市( 90 mg×56 片，售價為47. 775 英鎊)，此后在德國（90 mg×56片，售價為69. 44歐元；90 mg×100片，售價為124. 00歐元)、丹麥等歐洲國家上市，商品名均為Brilique。阿斯利康公司聲稱，截至2011年5月，本品已在30 多個國家獲得批準。

    2011年7月20日美國FDA批準替卡格雷（商品名： Brilinta）用于減少急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS），包括不穩定性心絞痛，ST段抬高心肌梗死和非ST 段抬高心肌梗死，以及經皮冠狀動脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI）后和冠狀動脈旁路移植術( coronary artery bypass graft，CABG）后患者的心血管死亡和心臟病發作。

    1 化學名稱和結構式 
    替卡格雷化學名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2 S)-2-(3,4-二氟苯基）環丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環戊烷-l,2-二醇,(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl] amino}-5-(propylthio)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-diol，分子式為C23H28F2N6O4S，化學結構式見圖1。

    2 藥效學特性 
    2.1 作用機制 替卡格雷通過選擇性地拮抗P2Y12受體從而抑制二磷酸腺苷( adenosine diphosphate，ADP）介導的血小板反應。本品與P2Y12受體的結合快速并且可逆。本品不需要代謝活化即具有活性，主要代謝產物AR-C124910XX（見圖2）也是很強的P2Y12受體拮抗劑。        

    2.2 抗血小板作用 健康受試者服用本品劑量≥30 mg，抑制ADP介導的血小板聚集亦呈劑量依賴性。對健康受試者試驗表明，每日2次給藥比每日1次給藥能更穩定地廣泛抑制ADP介導的血小板聚集。對冠狀動脈疾病( coronary heart disease，CAD）患者，本品比氯吡格雷具有更好的抑制血小板的功能，表現為起效更快，約12 h 后作用消失，這種作用特點對動脈硬化癥、ACS 患者尤為典型。與氯吡格雷相比，對于治療期間有高水平血小板抑制作用的穩定型CAD患者，本品停藥后血小板功能恢復更快。維持治療期間，ACS 患者高血小板反應活性發生率低于氯吡格雷（穩定型CAD患者通常符合該發現）。對穩定型CAD患者，不管氯吡格雷有無作用，本品通常均具有抑制血小板的功能。治療前接受過氯吡格雷治療的ACS患者，替卡格雷抗血小板作用更可靠。動物實驗顯示，本品具有抗血栓作用。 
    2.3 其他作用 健康受試者服用替卡格雷90 mg后無QT間期延長作用。對ACS患者，替卡格雷不改變與氯吡格雷有關的炎癥性的生物標記血漿水平。與氯吡格雷或基線相比，對ACS和CAD患者，替卡格雷不影響心、肺功能參數。對ACS患者，本品會增加與氯吡格雷相關的血清肌酐及尿酸水平。

    3 藥代動力學特性  
    3.1 吸收與分布 替卡格雷吸收迅速并迅速代謝成為主要活性代謝產物AR-C124910XX，平均達峰時間分別為1.5和2.5 h。在劑量高達1260 mg 時，本品和AR-C124910XX 藥代動力學呈現與劑量成比例的線性關系。本品和AR-C124910XX 與人血漿蛋白廣泛結合（＞99%）。 
    3.2 代謝與清除 本品主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代謝，產生活性代謝物AR-C124910XX。本品和AR-C124910XX 分別主要由肝臟、膽汁分泌清除。健康受試者單劑po放射性標記的本品200 mg，在糞便和尿中，發現放射性活性物分別為58. 8% 和26. 5%。在尿中發現的原型替卡格雷和AR-C124910XX 分別占給藥劑量的0. 02%和0. 04%。
替卡格雷和AR-C124910XX平均清除半衰期分別為7和8.5 h。對穩定型CAD患者，負荷劑量180mg，然后90 mg，bid，用藥6 周，清除半衰期分別為10.2和12.8 h。 
   

    4 幾種抗血小板藥物的藥效學、藥代動力學比較 
   

    5 臨床評價 
    I期臨床試驗表明，所有試驗劑量的替卡格雷都有抑制血小板聚集的作用。使用氯吡格雷(≥300 mg，qd 或≥100 mg，bid）的平均血小板聚集抑制率比使用氯吡格雷( 300 mg 負荷劑量后75mg，qd，持續2周）的平均血小板聚集抑制率更高、更穩定。

    II 期臨床試驗( DISPERSE）顯示，與氯吡格雷( 75 mg，qd）相比，替卡格雷( 100，200 或400 mg，bid）的起效更快、更持久，對血小板聚集的抑制作用更強( 90% vs 60%），且所有使用替卡格雷患者對該藥都能很好地耐受；在臨床療效方面，替卡格雷組，尤其是180 mg 劑量組，可以降低心肌梗死發病率：替卡格雷90 mg組，180 mg組和氯吡格雷組的心肌梗死發病率分別為3.6%，2.5%和4.6%。

     III 期隨機臨床試驗比較了替卡格雷和氯吡格雷治療ACS 的療效。PLATO 試驗顯示，與氯吡格雷相比，替卡格雷能顯著降低主要聯合終點事件（心血管、心肌梗死或卒中引起的死亡）的發生率( 9.8% vs 11.7%，P＜0.001），并且能降低心血管死亡的發生率( 4.0% vs 5.1%，P =0.005）和心肌梗死的發病率( 5.8% vs 6.9%，P = 0.005）。但兩組患者卒中的發生率無明顯差異（1.3% vs 1.5%，P = 0.22）。兩組患者的確定的支架內血栓發生率（1.9% vs 1.3%，P =0.01）和總死亡率（4.5% vs 5.9%，P＜0.001）明顯降低。替卡格雷在有效的同時并未顯著增加嚴重出血的發生率（11.2% vs11.6%，P = 0.43），但是卻增加了非CABG相關的嚴重出血發生率( 4.5% vs 3.8%，P = 0.03）。與氯吡格雷組患者相比，替卡格雷組輕微出血發生率升高。兩組之間致病性出血發生率無差異（均為0.3%），但是替卡格雷組致命性顱內出血發生率較高。替卡格雷還能降低CABG術后患者早期和遠期死亡率。在1261例接受外科冠脈搭橋術并且術前應用研究藥物＜7 d的患者中，主要復合終點事件發生率在替卡格雷組和氯吡格雷組分別為10.6%和13.1%（P = 0.29）。替卡格雷組總死亡率從9.7% 降至4.7%（P = 0. 01），心血管死亡率從7.9%降至0.7%( P = 0.07）。兩組間CABG相關的嚴重出血發生率無明顯差異。

     值得注意的是，由于替卡格雷的半衰期較短，因此需要每天給藥2次，這可能會降低患者的依從性，從理論上來講或許會導致支架內血栓形成的風險增高。然而，在擁有大量樣本的PLATO試驗中，無論是30 d還是1年的時間，即使患者并沒有完全依從藥物的口服劑量，替卡格雷仍然表現出較低的支架內血栓形成的風險。

    另有2項隨機對照試驗研究了ADP受體抑制劑和阿司匹林聯合使用的效果。第1個是CURE 試驗，第2個是TRITON-TIMI 38試驗。基于直接和間接的比較，替卡格雷比噻吩并吡啶類藥物更加優越，見表3。
CABG相關的出血風險隊列研究顯示，替卡格雷相對于氯吡格雷的優勢比普拉格雷相對于氯吡格雷的優勢更明顯。普拉格雷可能有增加肺、乳腺、直結腸腫瘤發病的風險，然而在PLATO試驗中，替卡格雷的腫瘤風險（1.4%）略低于氯吡格雷（1.7%）。

    6 用法與用量 
    本品為90 mg口服片劑。起始治療為口服負荷劑量180 mg，維持量為90 mg，bid。阿司匹林口服過初始負荷劑量（通常為325 mg）后，聯合本品口服時，阿司匹林的維持劑量為75 ~100 mg•d-1。對ACS患者進行的本品和阿司匹林聯合治療研究顯示，阿司匹林的維持劑量大于100 mg會降低本品的有效性，故應避免聯合使用阿司匹林每天100 mg以上的維持劑量。

    7 不良反應 
    在PLATO 試驗中，18624例ACS患者口服替卡格雷，通常耐受性良好，大多數不良反應（包括出血事件）的嚴重程度為輕至中度。替卡格雷和氯吡格雷組受試者分別有72.7%和69.9報告不良反應，各有20%為嚴重不良反應，替卡格雷組[7.4%(690 /9333)]因不良反應停止治療的發生率明顯高于（P＜0.001）氯吡格雷組[6.0%( 556/9291）］。替卡格雷在臨床試驗中最常見的不良反應（≥1%，＜10%）為呼吸困難、瘀傷和各種出血事件，包括胃腸道出血，鼻出血，皮下或皮膚出血等。

    8 藥物間的相互作用 
    替卡格雷主要經CYP3A4/5代謝，為不影響本品療效，應避免同時使用CYP3A強抑制劑，如克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等；避免同時使用CYP3A強誘導劑，如利福平、地塞米松、苯妥英等。在服用替卡格雷期間，服用辛伐他汀或洛伐他汀劑量大于40 mg•d-1可能會增加他汀類藥物相關不良反應的風險。在起始服用替卡格雷或改變劑量時，應監測地高辛水平。

    9 黑框警告和禁忌癥 
    美國FDA要求在替卡格雷的說明書上加黑框警告，提示醫務人員和患者：①與其他抗凝藥一樣，替卡格雷會增加出血發生率，并可引起顯著的、甚至是致命性出血。②阿司匹林的劑量每日超過100 mg，會降低本品的有效性。任何起始劑量后，阿司匹林的每天劑量應為75 ~100 mg。
替卡格雷對以下病史患者禁用：①顱內出血病史。②活動性出血。③嚴重的肝損害。

    10 注意事項 
    同其他抗血小板藥物一樣，本品增加了出血的風險。在可能的情況下，術前5 d停止使用本品。對低血壓，近期有冠狀動脈造影史，PCI，CABG或其他手術的患者，即使沒有出血跡象，也應高度警惕出血的風險。處理出血時，盡量不要停用本品，停用會增加繼發心血管事件的風險。對于中等程度的肝損害患者，本品沒有在中等程度的肝損害患者中進行研究，因此使用本品時應考慮治療帶來的風險和獲益。對于呼吸困難，臨床試驗表明，14%的服用本品的患者和8%的服用氯吡格雷的患者出現輕到中度的呼吸困難，通過持續性治療可以緩解。如果患者在服用本品期間出現新發的、持續的或加重的呼吸困難，需要排除潛在的其他需要治療的疾病。若確定呼吸困難與本品相關，無需特殊治療，也無需停藥。

    11 討論 
    抗血小板藥物在ACS患者的治療中至關重要，阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物合用能夠更有效地預防ACS。臨床指南建議ACS患者使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯抗血小板治療。然而作為一種前體藥物，氯吡格雷需要在肝和腸代謝成為具有化學活性的物質，這帶來了許多缺陷。噻氯匹定( ticlopidine)是最早使用的噻吩并吡啶類藥物，主要風險是引起嗜中性粒細胞減少癥，因此在氯吡格雷投放市場后，噻氯匹定的應用逐步減少。普拉格雷是第3代噻吩并吡啶類藥物，2009年在美國和歐洲被批準使用，與第2代噻吩并吡啶類藥物氯吡格雷相比，具有作用更快、更強、更持久的特點，但其出血問題引起了高度關注。以上這些藥物的主要局限性在于半衰期長以及需要肝臟代謝激活前體藥物。除此以外，即使P2Y12受體阻滯劑與阿司匹林聯合使用，在某些患者中，由于血小板抵抗，支架內血栓形成仍然經常發生。替卡格雷是一種新型的抗血小板藥物，與以往的噻吩并吡啶類藥物相比較，無需肝臟代謝激活，半衰期更短。

    PLATO試驗中替卡格雷的抗血小板作用表現出了優越性，但我們需要注意該藥上市后可能的不良反應。由于目前市場上抗血小板藥物日益增多，可以選擇藥物進行個體化治療。由于普拉格雷有較高的出血風險，應避免用于有腦血管疾病的患者。對于先前已知冠狀動脈解剖結構不適合行PCI而選擇行CABG的患者，或對那些有許多心血管危險因素的患者（如糖尿病和周圍血管疾病的患者），可選用替卡格雷。有建議提出，服用氯吡格雷或普拉格雷需要進行擇期手術的患者，可以在術前5 ~7 d換用替卡格雷。
    來源：《中國新藥雜志》2012年第21卷第15期 新型抗血小板藥替卡格雷 作者：劉美，劉梅林

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