新型抗血小板藥替卡格雷

    替卡格雷為第一個(gè)可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑，比氯吡格雷起效更快，對(duì)血小板凝集的抑制作用更強(qiáng)。2011年7月20日，美國(guó)FDA 批準(zhǔn)替卡格雷用于降低急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS）患者的血栓性心血管事件的發(fā)生率。與氯吡格雷相比，替卡格雷起效更快，對(duì)血小板聚集的抑制作用更強(qiáng)，能顯著降低心血管死亡、心肌梗死或卒中的發(fā)生率。在有效治療的同時(shí)，替卡格雷并未顯著增加主要出血事件的發(fā)生率。聯(lián)合用藥時(shí)，阿司匹林的維持劑量應(yīng)為75~100 mg•d-1。本文對(duì)替卡格雷藥理學(xué)特性、臨床價(jià)值及不良反應(yīng)進(jìn)行綜述。 

    替卡格雷( ticagrelor）由阿斯利康公司研制，是第一個(gè)可逆結(jié)合的、直接起效的、口服給藥的血小板二磷酸腺苷P2Y12受體拮抗劑。本品可有效降低血液中血小板的活性，減少血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。2010年12月31日，替卡格雷片在英國(guó)首次上市( 90 mg×56 片，售價(jià)為47. 775 英鎊)，此后在德國(guó)（90 mg×56片，售價(jià)為69. 44歐元；90 mg×100片，售價(jià)為124. 00歐元)、丹麥等歐洲國(guó)家上市，商品名均為Brilique。阿斯利康公司聲稱，截至2011年5月，本品已在30 多個(gè)國(guó)家獲得批準(zhǔn)。

    2011年7月20日美國(guó)FDA批準(zhǔn)替卡格雷（商品名： Brilinta）用于減少急性冠脈綜合征( acute coronary syndrome，ACS），包括不穩(wěn)定性心絞痛，ST段抬高心肌梗死和非ST 段抬高心肌梗死，以及經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療( percutaneous coronary intervention，PCI）后和冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)( coronary artery bypass graft，CABG）后患者的心血管死亡和心臟病發(fā)作。

    1 化學(xué)名稱和結(jié)構(gòu)式 
    替卡格雷化學(xué)名為(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2 S)-2-(3,4-二氟苯基）環(huán)丙氨基]-5-(硫丙基)-3H-[1,2,3]三唑[4,5-d]嘧啶-3-基]-5-(2-羥基乙氧基)環(huán)戊烷-l,2-二醇,(1S,2S,3R,5S)-3-[7-{[1R,2S)-2-(3,4-difluorophenyl) cyclopropyl] amino}-5-(propylthio)-3H-[1,2,3] triazolo[4,5-d] pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyethoxy) cyclopentane-1,2-diol，分子式為C23H28F2N6O4S，化學(xué)結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖1。

    2 藥效學(xué)特性 
    2.1 作用機(jī)制 替卡格雷通過(guò)選擇性地拮抗P2Y12受體從而抑制二磷酸腺苷( adenosine diphosphate，ADP）介導(dǎo)的血小板反應(yīng)。本品與P2Y12受體的結(jié)合快速并且可逆。本品不需要代謝活化即具有活性，主要代謝產(chǎn)物AR-C124910XX（見(jiàn)圖2）也是很強(qiáng)的P2Y12受體拮抗劑。        

    2.2 抗血小板作用 健康受試者服用本品劑量≥30 mg，抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集亦呈劑量依賴性。對(duì)健康受試者試驗(yàn)表明，每日2次給藥比每日1次給藥能更穩(wěn)定地廣泛抑制ADP介導(dǎo)的血小板聚集。對(duì)冠狀動(dòng)脈疾病( coronary heart disease，CAD）患者，本品比氯吡格雷具有更好的抑制血小板的功能，表現(xiàn)為起效更快，約12 h 后作用消失，這種作用特點(diǎn)對(duì)動(dòng)脈硬化癥、ACS 患者尤為典型。與氯吡格雷相比，對(duì)于治療期間有高水平血小板抑制作用的穩(wěn)定型CAD患者，本品停藥后血小板功能恢復(fù)更快。維持治療期間，ACS 患者高血小板反應(yīng)活性發(fā)生率低于氯吡格雷（穩(wěn)定型CAD患者通常符合該發(fā)現(xiàn)）。對(duì)穩(wěn)定型CAD患者，不管氯吡格雷有無(wú)作用，本品通常均具有抑制血小板的功能。治療前接受過(guò)氯吡格雷治療的ACS患者，替卡格雷抗血小板作用更可靠。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，本品具有抗血栓作用。 
    2.3 其他作用 健康受試者服用替卡格雷90 mg后無(wú)QT間期延長(zhǎng)作用。對(duì)ACS患者，替卡格雷不改變與氯吡格雷有關(guān)的炎癥性的生物標(biāo)記血漿水平。與氯吡格雷或基線相比，對(duì)ACS和CAD患者，替卡格雷不影響心、肺功能參數(shù)。對(duì)ACS患者，本品會(huì)增加與氯吡格雷相關(guān)的血清肌酐及尿酸水平。

    3 藥代動(dòng)力學(xué)特性  
    3.1 吸收與分布 替卡格雷吸收迅速并迅速代謝成為主要活性代謝產(chǎn)物AR-C124910XX，平均達(dá)峰時(shí)間分別為1.5和2.5 h。在劑量高達(dá)1260 mg 時(shí)，本品和AR-C124910XX 藥代動(dòng)力學(xué)呈現(xiàn)與劑量成比例的線性關(guān)系。本品和AR-C124910XX 與人血漿蛋白廣泛結(jié)合（＞99%）。 
    3.2 代謝與清除 本品主要由CYP3A4酶和CYP3A5酶代謝，產(chǎn)生活性代謝物AR-C124910XX。本品和AR-C124910XX 分別主要由肝臟、膽汁分泌清除。健康受試者單劑po放射性標(biāo)記的本品200 mg，在糞便和尿中，發(fā)現(xiàn)放射性活性物分別為58. 8% 和26. 5%。在尿中發(fā)現(xiàn)的原型替卡格雷和AR-C124910XX 分別占給藥劑量的0. 02%和0. 04%。
替卡格雷和AR-C124910XX平均清除半衰期分別為7和8.5 h。對(duì)穩(wěn)定型CAD患者，負(fù)荷劑量180mg，然后90 mg，bid，用藥6 周，清除半衰期分別為10.2和12.8 h。 
   

    4 幾種抗血小板藥物的藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)比較 
   

    5 臨床評(píng)價(jià) 
    I期臨床試驗(yàn)表明，所有試驗(yàn)劑量的替卡格雷都有抑制血小板聚集的作用。使用氯吡格雷(≥300 mg，qd 或≥100 mg，bid）的平均血小板聚集抑制率比使用氯吡格雷( 300 mg 負(fù)荷劑量后75mg，qd，持續(xù)2周）的平均血小板聚集抑制率更高、更穩(wěn)定。

    II 期臨床試驗(yàn)( DISPERSE）顯示，與氯吡格雷( 75 mg，qd）相比，替卡格雷( 100，200 或400 mg，bid）的起效更快、更持久，對(duì)血小板聚集的抑制作用更強(qiáng)( 90% vs 60%），且所有使用替卡格雷患者對(duì)該藥都能很好地耐受；在臨床療效方面，替卡格雷組，尤其是180 mg 劑量組，可以降低心肌梗死發(fā)病率：替卡格雷90 mg組，180 mg組和氯吡格雷組的心肌梗死發(fā)病率分別為3.6%，2.5%和4.6%。

     III 期隨機(jī)臨床試驗(yàn)比較了替卡格雷和氯吡格雷治療ACS 的療效。PLATO 試驗(yàn)顯示，與氯吡格雷相比，替卡格雷能顯著降低主要聯(lián)合終點(diǎn)事件（心血管、心肌梗死或卒中引起的死亡）的發(fā)生率( 9.8% vs 11.7%，P＜0.001），并且能降低心血管死亡的發(fā)生率( 4.0% vs 5.1%，P =0.005）和心肌梗死的發(fā)病率( 5.8% vs 6.9%，P = 0.005）。但兩組患者卒中的發(fā)生率無(wú)明顯差異（1.3% vs 1.5%，P = 0.22）。兩組患者的確定的支架內(nèi)血栓發(fā)生率（1.9% vs 1.3%，P =0.01）和總死亡率（4.5% vs 5.9%，P＜0.001）明顯降低。替卡格雷在有效的同時(shí)并未顯著增加嚴(yán)重出血的發(fā)生率（11.2% vs11.6%，P = 0.43），但是卻增加了非CABG相關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)生率( 4.5% vs 3.8%，P = 0.03）。與氯吡格雷組患者相比，替卡格雷組輕微出血發(fā)生率升高。兩組之間致病性出血發(fā)生率無(wú)差異（均為0.3%），但是替卡格雷組致命性顱內(nèi)出血發(fā)生率較高。替卡格雷還能降低CABG術(shù)后患者早期和遠(yuǎn)期死亡率。在1261例接受外科冠脈搭橋術(shù)并且術(shù)前應(yīng)用研究藥物＜7 d的患者中，主要復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率在替卡格雷組和氯吡格雷組分別為10.6%和13.1%（P = 0.29）。替卡格雷組總死亡率從9.7% 降至4.7%（P = 0. 01），心血管死亡率從7.9%降至0.7%( P = 0.07）。兩組間CABG相關(guān)的嚴(yán)重出血發(fā)生率無(wú)明顯差異。

     值得注意的是，由于替卡格雷的半衰期較短，因此需要每天給藥2次，這可能會(huì)降低患者的依從性，從理論上來(lái)講或許會(huì)導(dǎo)致支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)增高。然而，在擁有大量樣本的PLATO試驗(yàn)中，無(wú)論是30 d還是1年的時(shí)間，即使患者并沒(méi)有完全依從藥物的口服劑量，替卡格雷仍然表現(xiàn)出較低的支架內(nèi)血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

    另有2項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究了ADP受體抑制劑和阿司匹林聯(lián)合使用的效果。第1個(gè)是CURE 試驗(yàn)，第2個(gè)是TRITON-TIMI 38試驗(yàn)。基于直接和間接的比較，替卡格雷比噻吩并吡啶類藥物更加優(yōu)越，見(jiàn)表3。
CABG相關(guān)的出血風(fēng)險(xiǎn)隊(duì)列研究顯示，替卡格雷相對(duì)于氯吡格雷的優(yōu)勢(shì)比普拉格雷相對(duì)于氯吡格雷的優(yōu)勢(shì)更明顯。普拉格雷可能有增加肺、乳腺、直結(jié)腸腫瘤發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)，然而在PLATO試驗(yàn)中，替卡格雷的腫瘤風(fēng)險(xiǎn)（1.4%）略低于氯吡格雷（1.7%）。

    6 用法與用量 
    本品為90 mg口服片劑。起始治療為口服負(fù)荷劑量180 mg，維持量為90 mg，bid。阿司匹林口服過(guò)初始負(fù)荷劑量（通常為325 mg）后，聯(lián)合本品口服時(shí)，阿司匹林的維持劑量為75 ~100 mg•d-1。對(duì)ACS患者進(jìn)行的本品和阿司匹林聯(lián)合治療研究顯示，阿司匹林的維持劑量大于100 mg會(huì)降低本品的有效性，故應(yīng)避免聯(lián)合使用阿司匹林每天100 mg以上的維持劑量。

    7 不良反應(yīng) 
    在PLATO 試驗(yàn)中，18624例ACS患者口服替卡格雷，通常耐受性良好，大多數(shù)不良反應(yīng)（包括出血事件）的嚴(yán)重程度為輕至中度。替卡格雷和氯吡格雷組受試者分別有72.7%和69.9報(bào)告不良反應(yīng)，各有20%為嚴(yán)重不良反應(yīng)，替卡格雷組[7.4%(690 /9333)]因不良反應(yīng)停止治療的發(fā)生率明顯高于（P＜0.001）氯吡格雷組[6.0%( 556/9291）］。替卡格雷在臨床試驗(yàn)中最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（≥1%，＜10%）為呼吸困難、瘀傷和各種出血事件，包括胃腸道出血，鼻出血，皮下或皮膚出血等。

    8 藥物間的相互作用 
    替卡格雷主要經(jīng)CYP3A4/5代謝，為不影響本品療效，應(yīng)避免同時(shí)使用CYP3A強(qiáng)抑制劑，如克拉霉素、酮康唑、伏立康唑等；避免同時(shí)使用CYP3A強(qiáng)誘導(dǎo)劑，如利福平、地塞米松、苯妥英等。在服用替卡格雷期間，服用辛伐他汀或洛伐他汀劑量大于40 mg•d-1可能會(huì)增加他汀類藥物相關(guān)不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。在起始服用替卡格雷或改變劑量時(shí)，應(yīng)監(jiān)測(cè)地高辛水平。

    9 黑框警告和禁忌癥 
    美國(guó)FDA要求在替卡格雷的說(shuō)明書上加黑框警告，提示醫(yī)務(wù)人員和患者：①與其他抗凝藥一樣，替卡格雷會(huì)增加出血發(fā)生率，并可引起顯著的、甚至是致命性出血。②阿司匹林的劑量每日超過(guò)100 mg，會(huì)降低本品的有效性。任何起始劑量后，阿司匹林的每天劑量應(yīng)為75 ~100 mg。
替卡格雷對(duì)以下病史患者禁用：①顱內(nèi)出血病史。②活動(dòng)性出血。③嚴(yán)重的肝損害。

    10 注意事項(xiàng) 
    同其他抗血小板藥物一樣，本品增加了出血的風(fēng)險(xiǎn)。在可能的情況下，術(shù)前5 d停止使用本品。對(duì)低血壓，近期有冠狀動(dòng)脈造影史，PCI，CABG或其他手術(shù)的患者，即使沒(méi)有出血跡象，也應(yīng)高度警惕出血的風(fēng)險(xiǎn)。處理出血時(shí)，盡量不要停用本品，停用會(huì)增加繼發(fā)心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于中等程度的肝損害患者，本品沒(méi)有在中等程度的肝損害患者中進(jìn)行研究，因此使用本品時(shí)應(yīng)考慮治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)和獲益。對(duì)于呼吸困難，臨床試驗(yàn)表明，14%的服用本品的患者和8%的服用氯吡格雷的患者出現(xiàn)輕到中度的呼吸困難，通過(guò)持續(xù)性治療可以緩解。如果患者在服用本品期間出現(xiàn)新發(fā)的、持續(xù)的或加重的呼吸困難，需要排除潛在的其他需要治療的疾病。若確定呼吸困難與本品相關(guān)，無(wú)需特殊治療，也無(wú)需停藥。

    11 討論 
    抗血小板藥物在ACS患者的治療中至關(guān)重要，阿司匹林和噻吩并吡啶類藥物合用能夠更有效地預(yù)防ACS。臨床指南建議ACS患者使用阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療。然而作為一種前體藥物，氯吡格雷需要在肝和腸代謝成為具有化學(xué)活性的物質(zhì)，這帶來(lái)了許多缺陷。噻氯匹定( ticlopidine)是最早使用的噻吩并吡啶類藥物，主要風(fēng)險(xiǎn)是引起嗜中性粒細(xì)胞減少癥，因此在氯吡格雷投放市場(chǎng)后，噻氯匹定的應(yīng)用逐步減少。普拉格雷是第3代噻吩并吡啶類藥物，2009年在美國(guó)和歐洲被批準(zhǔn)使用，與第2代噻吩并吡啶類藥物氯吡格雷相比，具有作用更快、更強(qiáng)、更持久的特點(diǎn)，但其出血問(wèn)題引起了高度關(guān)注。以上這些藥物的主要局限性在于半衰期長(zhǎng)以及需要肝臟代謝激活前體藥物。除此以外，即使P2Y12受體阻滯劑與阿司匹林聯(lián)合使用，在某些患者中，由于血小板抵抗，支架內(nèi)血栓形成仍然經(jīng)常發(fā)生。替卡格雷是一種新型的抗血小板藥物，與以往的噻吩并吡啶類藥物相比較，無(wú)需肝臟代謝激活，半衰期更短。

    PLATO試驗(yàn)中替卡格雷的抗血小板作用表現(xiàn)出了優(yōu)越性，但我們需要注意該藥上市后可能的不良反應(yīng)。由于目前市場(chǎng)上抗血小板藥物日益增多，可以選擇藥物進(jìn)行個(gè)體化治療。由于普拉格雷有較高的出血風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)避免用于有腦血管疾病的患者。對(duì)于先前已知冠狀動(dòng)脈解剖結(jié)構(gòu)不適合行PCI而選擇行CABG的患者，或?qū)δ切┯性S多心血管危險(xiǎn)因素的患者（如糖尿病和周圍血管疾病的患者），可選用替卡格雷。有建議提出，服用氯吡格雷或普拉格雷需要進(jìn)行擇期手術(shù)的患者，可以在術(shù)前5 ~7 d換用替卡格雷。
    來(lái)源：《中國(guó)新藥雜志》2012年第21卷第15期 新型抗血小板藥替卡格雷 作者：劉美，劉梅林

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