抗心律失常新藥決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)與相互作用

    【摘要】決奈達(dá)隆是一種化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似的新的抗心律失常藥物。2011年美國(guó)版和2010年歐洲版心房顫動(dòng)指南均推薦決奈達(dá)隆用于心房顫動(dòng)的治療。決奈達(dá)隆的療效雖然不如胺碘酮，但不良反應(yīng)及耐受性明顯好于胺碘酮，無(wú)甲狀腺毒性、肺毒性和眼毒性，致心律失常的可能性也很低。決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)主要是消化系統(tǒng)反應(yīng)（腹瀉、惡心和嘔吐等、循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)（致尖端扭轉(zhuǎn)型室速、心動(dòng)過(guò)緩、心血管不良事件死亡率升高等）、升高血清肌酐水平及頭暈、頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)。決奈達(dá)隆與其他藥物的不良相互作用主要涉及經(jīng)CYP450 3A4 和CYP450 2D9代謝（誘導(dǎo)劑和抑制劑）的藥物。決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)及藥物相互作用值得心血管內(nèi)科臨床醫(yī)生重視。

    決奈達(dá)隆（dronedarone）是一種新的抗心律失常藥物，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與胺碘酮相似，但分子中不含碘原子，胺碘酮分子中的二乙氨基變?yōu)槎�丁胺基，乙氧基變�(yōu)槎⊙趸�，并且在苯并呋喃母核上增加了一個(gè)甲基磺酰胺基。因此，決奈達(dá)隆的脂溶性降低且半衰期縮短（由胺碘酮50 d降至25~30 h），器官的毒性反應(yīng)也相應(yīng)降低，比如無(wú)甲狀腺、肺毒性和眼毒性，致心律失常的可能性也很低。2011年美國(guó)版和2010年歐洲版心房顫動(dòng)指南均推薦決奈達(dá)隆用于心房顫動(dòng)的治療。本文就決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)與藥物相互作用的英文文獻(xiàn)進(jìn)行綜述，以期為臨床安全合理用藥提供參考。

    1 不良反應(yīng) 
    1.1 消化系統(tǒng) 根據(jù)Hohnloser等在4628例心房顫動(dòng)患者中的研究，決奈達(dá)隆組（2 301例） 胃腸不良事件的發(fā)生率（26.2%，600例） 明顯高于安慰劑組（22.0%，508例；P＜0.001）。其中，腹瀉的發(fā)生率分別為9.7%（223例） 和6.2%（144例；P ＜0.001）； 惡心的發(fā)生率分別為5.3%（122例）和3.1%（72例，P＜0.001）。決奈達(dá)隆還可引起嘔吐（1.1%）、腹痛和消化不良等胃腸道反應(yīng)。但是，決奈達(dá)隆的胃腸道反應(yīng)發(fā)生率（20%）略低于胺碘酮（25%）。決奈達(dá)隆的胃腸反應(yīng)呈劑量依賴(lài)性：400 mg，bid致停藥的發(fā)生率為1.3%；800 mg，bid為11.3%。

    決奈達(dá)隆還可引起肝損害。美國(guó)FDA已接到數(shù)例決奈達(dá)隆致肝損害和肝衰竭的病例報(bào)告，其中包括2例上市后急性肝衰竭需要肝移植的病例。2例近70歲的女性間歇性和陣發(fā)性心房顫動(dòng)患者，使用決奈達(dá)隆之前肝血清轉(zhuǎn)氨酶正常，用藥4.5和6個(gè)月后發(fā)生無(wú)力、黃疸、凝血功能障礙、轉(zhuǎn)氨酶升高、高膽紅素血癥、腹痛等肝衰竭癥狀，最終行肝移植。肝移植前無(wú)其他肝衰竭病因，對(duì)切除的肝組織活檢顯示廣泛性肝細(xì)胞壞死。此2例不良事件是因免疫性機(jī)制參與還是決奈達(dá)隆的直接肝毒性所致肝衰竭不得而知。

    1.2 泌尿系統(tǒng) 決奈達(dá)隆的泌尿系反應(yīng)主要是使腎肌酐清除率降低，導(dǎo)致血清肌酐濃度升高。 
    Tschuppert 等在12名健康男性受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、交叉、安慰劑對(duì)照的雙盲研究中發(fā)現(xiàn)，與安慰劑比較，用藥d 7，決奈達(dá)隆（400 mg，bid）使腎肌酐清除率降低17.7%（95% CI：-31.7，-0.9；P＜0.04），N-甲基煙酰胺（NMN）清除率降低17.0%（95% CI：-31.58，0.65； P＜0.06），而sinistrin（經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)而清除）和對(duì)氨基馬尿酸鹽（PAH）的清除率無(wú)明顯變化。在心房顫動(dòng)患者中也觀(guān)察到?jīng)Q奈達(dá)隆可使腎肌酐清除率降低、血清肌酐濃度升高，發(fā)生率約為2.4%~4.7%。

    雖然在健康受試者及患者中進(jìn)行的I~Ⅲ期臨床研究發(fā)現(xiàn)，決奈達(dá)隆可使血清肌酐降低10% ~51%，但卻無(wú)腎結(jié)構(gòu)性損害的臨床和實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，且這一現(xiàn)象是可逆的，停藥后迅速恢復(fù)至治療前水平。腎肌酐清除率降低的機(jī)制可能與西咪替丁和胺碘酮類(lèi)似，部分抑制涉及肌酐和NMN分泌的腎陽(yáng)離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)，而對(duì)腎小球?yàn)V過(guò)率則無(wú)影響。提示決奈達(dá)隆與處置途徑相同的藥物可能存在藥物相互作用，但目前未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

    1.3 心血管 決奈達(dá)隆具有多種藥理作用，比如多離子通道阻滯作用、抗腎上腺素受體作用、抗心室顫動(dòng)和血管擴(kuò)張作用。決奈達(dá)隆可同時(shí)作用于快通道和慢通道（Ikr和Iks），因而可能具有更好的心臟安全性和低致尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動(dòng)過(guò)速（TdP，罕見(jiàn)的心臟不良反應(yīng)） 作用。動(dòng)物（犬）實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆致TdP風(fēng)險(xiǎn)增加。但目前臨床僅發(fā)現(xiàn)1例66歲老年女性在決奈達(dá)隆臨床試驗(yàn)時(shí)發(fā)生TdP，致患者入住ICU除顫器除顫。
與胺碘酮相似，決奈達(dá)隆也可致QT間期延長(zhǎng)，發(fā)生率為1.7%~28%，明顯高于安慰劑組的發(fā)生率（0.6%，P＜0.001）。QT 間期延長(zhǎng)似與劑量有關(guān)，400 mg，bid 極少見(jiàn)QT間期延長(zhǎng)，而800 mg，bid 不但胃腸反應(yīng)多見(jiàn)，且QT間期延長(zhǎng)多見(jiàn)。

    值得心血管內(nèi)科臨床醫(yī)生注意的是，決奈達(dá)隆可能通過(guò)負(fù)性肌力作用而使心力衰竭惡化。因大規(guī)模臨床試驗(yàn)將NYHA分級(jí)為Ⅲ或Ⅳ級(jí)的心力衰竭患者排除在外，導(dǎo)致決奈達(dá)隆在治療伴心衰的心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)患者中的不利影響難以評(píng)價(jià)。K?ber等在包括627例NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ~Ⅳ級(jí)的患者中進(jìn)行的雙盲、隨機(jī)、對(duì)照試驗(yàn)表明，決奈達(dá)隆組（310例） 的死亡率（8.1%，25例）高于安慰劑組（317例）的死亡率（3.8%，12例，P =0.03），從而導(dǎo)致試驗(yàn)終止。決奈達(dá)隆組25例死亡患者的主要死因是心血管病癥（24例，7.7%），而安慰劑組僅9例患者死于心血管病癥（2.8%）。組間患者基線(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)（baseline wall-motion index）比較發(fā)現(xiàn)，決奈達(dá)隆組基線(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)＜1.0的患者（144例）死亡14例（10.4%），而安慰劑組180例僅死亡4例（2.2%；危險(xiǎn)比值：4.61；95% CI：1.53~13.9；P ＜0.04）；而對(duì)于基線(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)≥1.0的患者，兩組間的死亡率并無(wú)差異。因此，基線(xiàn)室壁運(yùn)動(dòng)指數(shù)能否作為決奈達(dá)隆抗心衰患者心房顫動(dòng)或心房撲動(dòng)治療的納入標(biāo)準(zhǔn)有待進(jìn)一步研究。

    研究表明，與使用決奈達(dá)隆相關(guān)的心動(dòng)過(guò)緩的發(fā)生率（1.7%~3.5%）明顯高于安慰劑（0.6% ~1.2%，P＜0.001）。

    1.4 皮膚及附件 決奈達(dá)隆的皮膚不良事件發(fā)生率10.3%（237/2291）明顯高于安慰劑組（7.6%，176/2 313，P＜0.001），其中皮疹發(fā)生率為3.4%（77/2 291），也明顯高于安慰劑組的2.0%（47/2313，P = 0.006）。決奈達(dá)隆還可致瘙癢、濕疹、皮炎和過(guò)敏性皮炎等。

    1.5 神經(jīng)系統(tǒng) 決奈達(dá)隆可引起頭暈、頭痛、失眠、感覺(jué)異常等神經(jīng)系統(tǒng)不良事件，但發(fā)生率與安慰劑組比較并無(wú)顯著差異。

    1.6 甲狀腺 臨床研究中，決奈達(dá)隆致甲狀腺功能亢進(jìn)（0.3%）和甲狀腺功能低下（0.5%）的發(fā)生率明顯低于胺碘酮（分別為3% 和2%~20%）。有趣的是，Singh等發(fā)現(xiàn)決奈達(dá)隆致甲狀腺功能亢進(jìn)的發(fā)生率（8.4% ，67/801）明顯低于安慰劑組（14.1%，56/396，P = 0.002）。

    1.7 其他 決奈達(dá)隆還可致呼吸困難、感染、咳嗽和虛弱等，但與胺碘酮不同，尚無(wú)決奈達(dá)隆致眼毒性和肺毒性反應(yīng)（肺部癥狀、肺纖維化和間質(zhì)性肺炎）的報(bào)告。

    2 藥物相互作用 
    決奈達(dá)隆主要經(jīng)肝臟經(jīng)細(xì)胞色素氧化酶450（CYP450）廣泛代謝，既是CYP450 3A4的底物，也是CYOP450 3A4 和CYP450 2D6的中度抑制劑，同時(shí)又是P-糖蛋白的底物，可抑制藥物的P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)。因此，經(jīng)CYP450 3A4和CYP450 2D6代謝、P-糖蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)的藥物均可能與決奈達(dá)隆發(fā)生相互作用。

    值得注意的是，早期報(bào)告華法林與決奈達(dá)隆相互作用輕微，但最近Pogge 等報(bào)告1例72歲白種老年婦女由于植入起搏器、慢性心房顫動(dòng)、高脂血癥和骨質(zhì)疏松而一直使用華法林、索他洛爾、阿托伐他汀和利塞膦酸鈉，1年來(lái)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）一直穩(wěn)定在2.0~3.0，華法林劑量為每周25 mg。由于發(fā)生持續(xù)性心房顫動(dòng)而將索他洛爾替換為決奈達(dá)隆（400 mg，bid）， 10 d后INR 升至4.8，但未發(fā)生出血反應(yīng)，將華法林劑量降至每周20 mg后的11個(gè)月內(nèi)INR又穩(wěn)定在2.0~3.0。

    1例2004年接受腎移植的67歲男性患者一直接受由西羅莫司、霉酚酸酯和強(qiáng)的松組成的免疫抑制劑治療方案。1年來(lái)西羅莫司的劑量和血濃度分別維持在5 mg•d-1和5~13.5 ng•mL-1。因腹瀉住院發(fā)生心房顫動(dòng)，給予決奈達(dá)隆（400 mg，bid）治療3 d后西羅莫司谷濃度升至38.6 ng•mL-1，停用西羅莫司后6 d谷濃度降至7.8 ng•mL-1，此后西羅莫司劑量降至1 mg•d-1維持治療。
與決奈達(dá)隆有或者可能有相互作用的藥物見(jiàn)表1，供臨床醫(yī)生用藥時(shí)參考。 
   

    3 合理使用決奈達(dá)隆的建議 
    3.1 禁用決奈達(dá)隆 ①NYHA心功能分級(jí)Ⅳ級(jí)的患者，或NYHA心功能分級(jí)為Ⅱ~Ⅲ級(jí)且
近期因失代償需住院的患者。②Ⅱ或Ⅲ度房室傳導(dǎo)阻滯，或未安裝起搏器的竇房結(jié)功能紊亂的患者。③同時(shí)使用強(qiáng)CPY450 3A 抑制劑（酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑和克拉霉素等）及中度CPY450 3A 抑制劑（ 如維拉帕米和硫氮酮）和柚子汁的患者。④合用QT間期延長(zhǎng)藥物或中草藥制劑（如吩噻嗪類(lèi)、三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、Ⅰ和Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥和某些大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素） 的患者。⑤基線(xiàn)校正QT間期＞500 ms或PR間期＞280 ms的患者。⑥嚴(yán)重肝功能不良者。⑦妊娠或有妊娠計(jì)劃以及哺乳的女性。

    3.2 決奈達(dá)隆相對(duì)禁忌 ①18歲以下的兒童（因沒(méi)有證實(shí)其安全性和有效性）。②決奈達(dá)隆治療期間出現(xiàn)新的心衰證據(jù)或原有心衰情況惡化的患者。已有在NYHA心功能分級(jí)為Ⅲ~Ⅳ級(jí)心衰患者中，決奈達(dá)隆惡化已存心衰的報(bào)告。③低鉀血癥和低鎂血癥患者。④決奈達(dá)隆治療后校正QT間期＞500 ms的患者。⑤決奈達(dá)隆劑量以400 mg，bid為宜，療效并不隨劑量而增加，而不良反應(yīng)則隨劑量增加。⑥某些可延長(zhǎng)QTc間期的氟喹諾酮類(lèi)抗菌藥物（如莫西沙星和左氧氟沙星等）與決奈達(dá)隆合用也屬絕對(duì)或相對(duì)禁忌。⑦決奈達(dá)隆可降低辛伐他汀和美托洛爾的清除率，可列為相對(duì)禁忌。

    3.3 聯(lián)合用藥 ①地高辛。②利福平等肝藥酶誘導(dǎo)劑。③肝藥酶抑制劑（如唑類(lèi)抗真菌藥物酮康唑、伊曲康唑、伏立康唑等，環(huán)孢素，泰利霉素，克拉霉素，奈法唑酮和利托那韋等）。④可延長(zhǎng)QT 間期的藥物，如Ⅰ和Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥、克拉霉素、泰利霉素、吩噻嗪類(lèi)抗精神病藥物以及三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥等。在使用首劑決奈達(dá)隆前應(yīng)停用Ⅰ和Ⅲ類(lèi)抗心律失常藥至少5個(gè)半衰期。⑤華法林。盡管有報(bào)告認(rèn)為決奈達(dá)隆與華法林無(wú)相互作用，但已有的病例報(bào)告提示兩藥聯(lián)用仍應(yīng)加強(qiáng)INR的監(jiān)測(cè)，及時(shí)調(diào)整華法林劑量，以免發(fā)生出血等嚴(yán)重不良反應(yīng)。

    3.4 加強(qiáng)用藥中不良反應(yīng)的監(jiān)測(cè) ①?zèng)Q奈達(dá)隆是2009年7月2日美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的新的抗心律失常藥，加強(qiáng)其不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)是廣大臨床醫(yī)務(wù)工作者義不容辭的職責(zé)。②治療過(guò)程中加用或停用與決奈達(dá)隆有相互作用的藥物（利福平等）時(shí)應(yīng)密切觀(guān)察，注意劑量的增減，以免影響治療效果或出現(xiàn)不良反應(yīng)。③決奈達(dá)隆治療期間，尤其是頭6個(gè)月內(nèi)，應(yīng)定期進(jìn)行血清轉(zhuǎn)氨酶（ALT，AST）和膽紅素監(jiān)測(cè)。④用藥中出現(xiàn)的任何不良反應(yīng)或?qū)嶒?yàn)室異常都應(yīng)如實(shí)在患者病歷中予以記載，經(jīng)評(píng)價(jià)確為決奈達(dá)隆所致者應(yīng)逐級(jí)上報(bào)，并予發(fā)表，供其他醫(yī)務(wù)人員
參考。⑤特別注意收集決奈達(dá)隆治療各類(lèi)心衰患者中的安全性資料，為臨床用藥積累用藥經(jīng)驗(yàn)。

    3.5 出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí)應(yīng)正確識(shí)別，積極處理 如患者在使用決奈達(dá)隆的過(guò)程中出現(xiàn)厭食、惡心、嘔吐、發(fā)熱、疲勞、右上腹疼痛、黃疸、棕色尿或瘙癢等，應(yīng)懷疑有肝損害，此時(shí)應(yīng)及時(shí)停藥并測(cè)定血清肝轉(zhuǎn)氨酶和膽紅素，適當(dāng)使用保肝藥物對(duì)癥治療。

    4 結(jié)語(yǔ) 
    評(píng)價(jià)藥物防治心房顫動(dòng)臨床效果是科學(xué)更是一門(mén)藝術(shù)。最適合的藥物就是最好的藥物。盡管決奈達(dá)隆在竇性心律維持和高危心衰患者中有效性可能不及胺碘酮，但其無(wú)眼毒性、甲狀腺和肺毒性，其他不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯低于胺碘酮，且半衰期短、可400 mg，bid給藥，便于臨床醫(yī)生調(diào)整給藥方案，因此在心房顫動(dòng)和心房撲動(dòng)的治療中仍有一定的優(yōu)勢(shì)。但是，決奈達(dá)隆能否取代胺碘酮還需進(jìn)一步評(píng)價(jià)，并應(yīng)加強(qiáng)其安全性觀(guān)察，特別是長(zhǎng)期治療的安全性（如肺毒性），為臨床安全合理用藥提供參考。 
    來(lái)源：《中國(guó)新藥雜志》2012年第21卷第15期抗心律失常新藥決奈達(dá)隆的不良反應(yīng)與相互作用 作者：雷招寶

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