神經節苷脂GM1及其腦保護機制

摘要 神經節苷脂是一組含有唾液酸的鞘糖脂，神經節苷脂GM1（即單唾液酸四已糖神經節苷脂）是哺乳類神經節苷脂的主要種類。神經節苷脂GM1具有一定的腦保護作用。關于探討其腦保護作用及可能機制的研究很多，本文僅就目前較為公認的腦保護機制作一簡述。
 
關鍵詞 神經節苷脂 GM1  腦保護機制 
 
1 GM1組成成分和功能

    生物膜的基本結構是脂質雙層。根據脂類骨架結構不同分為脂肪、磷酸苷油脂、鞘磷脂、糖脂和類周醇五大類。其中糖脂又分為甘油衍生的糖脂，類固醇衍生的糖脂，多萜醇衍生的糖脂，神經鞘氨醇衍生的鞘糖脂（glycospkin solipid）四類。所有鞘糖脂類都有一個共同的母核結構——神經酰胺（cer，由一分子神經鞘氨醇和一分子脂肪酸組成），故鞘糖脂也可看作為神經酰胺的衍生物。神經酰胺構成疏水性的“尾”，親水的寡糖鏈則連在神經酰胺中絲氨酸上，并與絲氨酸一起構成極性“頭”。組成寡糖鏈的糖主要為D-葡萄糖（D-Glc）、D-半乳糖（D-Ga1）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAC）唾液酸又叫神經氨酸，構成鞘糖脂者主要為N -乙酰神經氨酸（NeuNAc）和N-羥乙酰神經氨酸（Neu-cc）。
   
    神經節苷脂是一組含有唾液酸的鞘糖脂，分子由疏水的神經酰胺和親水的古唾液酸的寡糖鏈組成。自1935年Klenk首先發現以來，至今已分離鑒定出70余種。通常根據唾液酸數目不同分為GM（單唾液酸神經節苷脂）、GD（二唾液酸神經節苷脂）、GT（三唾液酸神經節苷脂）等。又根據糖基數目的不同將GM分為GM1（含4個糖基）、GM2（含3個糖基）、GM3（含2個糖基）。
 
    神經節苷脂GM1（即單唾液酸四己糖神經節苷脂）是哺乳類神經節苷脂的主要種類。腦灰質中含量最高。GM1已被證實對細胞-細胞識別、跨膜信息傳導和粘附有影響，而且通過調控由多肽生長因子調控增殖和促成熟過程而調節細胞生長。
 
2 外源性GM1 
    外源性GM1一般從牛腦中提純，從腹腔注射到動物體內，8小時在肝臟達到高峰，然后逐漸降低。在腦等8~16小時達到高峰。在中樞神經受損后，內源性GM1不足，外源性GM1易通過血腦屏障，聚集到受損腦區，嵌入細胞膜內，模仿內源性的某些功能發揮作用。

    到目前為止，除少數報道在接受治療患者中出現格林巴利綜臺征外，尚未有關于GM1的生物學影響而產生不可逆損害的報道，據Conceicao-I等最新調查表明兩者可能有關，但GM1用藥人群和非用藥人群格林巴利綜臺征的發病沒有顯著性差異。有關GM1的臨床應用，多數報道為有效，而且有的用量較大，亦無明顯毒副作用。關于探討其腦保護作用及可能機制的在體實驗及離體實驗報道也很多，GM1具有腦保護作用，這一點比較肯定而且基本一致。但其機制尚有待商榷。這里僅就目前較為公認的可能機制作一簡述。
 
3 腦保護機制 
  
    3.1 GM1通過神經營養因子而發揮作用神經營養因子（neurotrophic factors）即神經細胞營養因子（neuronotophic factors，NTFs），是靶細胞產生的天然蛋白質�，F已從分子水平證實NTFs是神經細胞發生中存活、分化的依賴因子，是發育成熟神經元功能的調控因子，也是神經元受損害或病變中保護其存活和促進其再生的必須因子。

  
    對神經元不僅有影響核內基因調控的長時程效應，而且對膜蛋白和胞溶質具有短暫的即時效應。如對神經元的生存和軸突生長的神經營養作用及改善各種神經通路損傷時的存活力，防止神經細胞凋亡等。Kirshne等證明應用bFGF系統能保護因興奮性毒性和缺氧引起的神經元死亡。
  
    神經生長因子（NGF）本身是一種營養性因子，而神經節苷脂是內源性神經營養因子的增強劑。研究較多的是能很好代表生長因子的表皮生長因子（EGF）和堿性成纖維生長因子（bFGF）。有人用雞胚背根神經節中的神經細胞作離體實驗，在培養基中加入NGF，神經元的存活數和神經纖維再生較對照組有顯著性差異，而單獨應用GM1則無明顯作用，但同時將NGF與GM1加人到培養基中，與單獨使用NGF比較，神經微絲蛋白的表達聯合應用組明顯增高；先用NGF培養48小時后，神經微絲蛋白表達達穩定水平后，加人新的NGF。其表達沒有增加.若此時加人GM1可發現其表達又有所增加。

    Heidinger等對新生1天Wistar大鼠視網膜神經元體外培養后作離體實驗，發現加人谷氨酸前24小時用EFC或者bFGF預處理后，可以對谷氨酸引起的神經細胞丟失有明顯的保護作用，同樣處理，單獨應用GM1卻沒有明顯的保護作用。但GM1與FGFRI協同作用機制尚不很清楚。趙傳勝等通過GM1對FGFR1（堿性纖維母細胞生長因子的特異受體）表達影響的研究提出GM1可能通過促進FGFR1的表達而使更多的FCF與細胞結合，從而增強其效應，但并不排除增強FGFR1活性作用而與bFGF發揮協同作用的可能。 
  
    3.2 GM1通過對Na+，K+-ATP酶活性的“補償”而發揮作用摩Na+，K+-ATP酶在保持膜穩定和興奮性起著重要的作用，對細胞正常功能非常主要。盡管在修復神經元和保護膠質細胞損害意義還不很清楚。但已有證據表明中樞神經系統的損害以膜損害為開始并與Na+，K+-ATP酶活性缺失有關。
  
    LI等將大鼠單側部分黑質通路橫斷48小時后觀察其不對稱性旋轉及其黑質紋狀體系多巴胺神經元胞膜Na+，K+-ATP酶活性，發現在手術后2小時內注射GM1能恢復到最大程度，半橫斷2小時內注射GM1組黑質紋狀體系多巴胺神經元胞膜Na+，K+-ATP酶活性只損失10％（與未橫斷半球對比），而對照組損失38％，提示兩半球之間多巴胺能遞質傳遞的保存和不對稱性旋轉行為的恢復可能與GM1治療后Na+，K+-ATP酶活性的保持有關。其缺失可能影響一系列生化變化，如脂質水解、磷脂酶活化、離子滲透等而導致膜衰竭。
   
    GM1能保護或恢復Na-，K+-ATP酶等膜酶活性、保護膜脂等而保持細胞結構的完整性，維持膜內外離子平衡，減輕水腫及減少自由基生成。從而最大限度減低神經元和膠質細胞的膜功能障礙和變性而有助于促進恢復。目前進一步的實驗還需證明GM1對這種酶是起保護作用還是起恢復作用。 
  
    3.3 GM1為EAA從受體拮抗劑GM1為一種新型的EAA受體拮抗劑，也可通過作用于NMDA受體對抗EAA神經毒性作用，而不影響其識別過程。能有效拮抗GluR濫用性激活導致的興奮性毒性，阻止腦水腫以及繼發性腦損傷的發生，同時對正常腦組織中G1uR的活性無影響。 
  
    3.4 GM1能改善鈣平衡紊亂及氧自由基代謝異常NahBdik等發現GMI能夠限制環加氧酶和脂質加氧酶代謝水平的升高，增加超氧化物歧化酶（SOD）、谷光甘肽過氧化物酶（GSHPOD）、過氧化氫酶（CAT）的含量，增加對氧自由基的清除能力。于曉紅等亦報道GM1能降低自由基和丙二醛含量。另外GM1尚能減少細胞內Ca2+的超載等而減輕病損，發揮腦保護作用等也已得到公認。 
  
    目前神經節苷脂GM1的腦保護作用基本肯定，只是其保護機制尚有待進一步研究探討，而使其在臨床上得到更廣泛的應用。

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