導讀：胰腺癌的病因尚不十分清楚,研究表明與吸煙、飲酒、糖尿病、慢性胰腺炎、環(huán)境污染等因素有關。由于胰腺癌一般早期癥狀都不典型,絕大多數(shù)人一經(jīng)確診已屬于晚期，錯過了治療的最佳時期。近年來胰腺癌的發(fā)病率不僅升高，而且還出現(xiàn)低齡化的趨勢，近年人們工作壓力不斷增大、環(huán)境污染、飲食結(jié)構(gòu)和習慣改變等原因，已造成我國胰腺癌出現(xiàn)年輕化。眾多醫(yī)生提醒大家，如果出現(xiàn)不明原因的上腹部疼痛，切勿疏忽查胰腺。

腫瘤生物免疫治療——研究進展


胰腺癌內(nèi)科治療進展
李燕　北京大學臨床腫瘤學院|北京腫瘤醫(yī)院 2007-3-17
胰腺癌的治療目前仍以手術為主，但由于胰腺癌早期缺乏特異性的臨床癥狀及體征，早期診斷困難, 胰頭部的腫瘤切除率15%左右, 體尾部腫瘤切除率僅10%。切除后其5年生存率約20%，中位生存期15~19個月，總的5年生存率不足1%。單獨手術的患者其術后局部復發(fā)率在85%以上，因此內(nèi)科及其他綜合治療顯得尤為重要。
１.單藥化療
5-Fu：第1個用于胰腺癌的化療藥物,綜合1991～1994年的多個Ⅱ期臨床研究結(jié)果，其有效率為0，中位生存期僅3個月，與支持治療相比沒有差別。
吉西他濱：單藥有效率6%～11%，中位生存期半年左右，是目前進展期胰腺癌的標準化療方案。Storniolo等報道了一項有882個中心參加的臨床研究，共有3023例患者入組，Ⅳ期胰腺癌占80%，結(jié)果：疾病相關癥狀控制率18.4%，982例患者腫瘤緩解，其中CR 14例，PR104例，總有效率12%，中位生存期4.8個月，1年生存率15%。
２.聯(lián)合化療
吉西他濱+5-FU：最常用， Glimelius等報道43個隨機臨床研究的meta分析顯示，與最佳支持治療相比，以5-Fu、吉西他濱為主的聯(lián)合化療方案對改善患者生活質(zhì)量有益，但生存期沒有明顯延長。
吉西他濱＋卡培他濱 ：卡培他濱單藥治療胰腺癌的有效率為7.3%，臨床獲益率為24%，近期臨床研究顯示卡培他濱聯(lián)合吉西他濱對KPS評分大于90分者，較吉西他濱單藥化療總生存期有所延長。
吉西他濱＋順鉑：順鉑單藥有效率21%，多項臨床研究顯示與吉西他濱聯(lián)合有效率為9%～31%，中位總生存期5.6～9.6個月，根據(jù)Heinemann等報道的一項Ⅲ期臨床研究結(jié)果，與吉西他濱單藥相比仍沒有明顯的生存優(yōu)勢。
吉西他濱＋奧沙利鉑：奧沙利鉑單藥有效率很低，Laethem等報道了一項吉西他濱化療失敗后改用吉西他濱加奧沙立鉑(GEMOX)方案化療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，共有37例患者入組，既往化療都使用過吉西他濱。結(jié)果：PR 7/30(23.3%); SD 11/30(36.6%); PD 11/30(36%)。中位起效時間5個月，疾病進展時間4個月，中位生存期4個月，臨床獲益率16/31 (51.6%)。最近Oettle等報道了一項吉西他濱化療失敗后改用奧沙立鉑＋5-FU＋LV作為二線治療的隨機對照研究結(jié)果，與最佳支持治療對比，中位生存期明顯改善（4.8 vs 2.3個月，P=0.0077）。
吉西他濱＋拓撲異構(gòu)酶Ι抑制劑:伊立替康單藥有效率9%，一項與吉西他濱聯(lián)合的Ⅱ期臨床研究顯示，有效率為20%，1年生存率27%，但與吉西他濱單藥相比，總生存期無明顯提高。
吉西他濱＋紫杉類藥物：有Ⅱ期臨床研究報道多西他賽單藥有效率為5%～15% ，中位生存期5.9～8.3個月。Gnant等曾報告一組61例臨床分期為T2～4NxM0、不可切除的胰腺癌患者，術前應用吉西他濱聯(lián)合多西他賽治療，共2～3周期。結(jié)果：手術切除率為75%, 1年生存率85% ,3年生存率69%。從該項結(jié)果看，吉西他濱＋紫杉類藥物作為新輔助化療有一定優(yōu)勢，但還需進一步擴大驗證。３.吉西他濱＋分子靶向藥物
靶向治療是一類針對受體、基因和特殊激酶的單克隆抗體或小分子化合物。靶向治療藥物的共同特點是對正常細胞影響較小,毒性輕微,起效慢。
西妥昔單抗
西妥昔單抗是表皮生長因子受體(EGFR)阻滯劑，Xiong等報道一項用吉西他濱聯(lián)合西妥昔單抗治療進展期胰腺癌的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，61例胰腺癌初治患者參加篩查，41例EGFR表達陽性的患者接受治療。結(jié)果：PR 5例（12.2%），SD 26 例(63.4%)，中位疾病進展時間3.8個月，中位生存時間7.1個月，1年無疾病進展率12%，1年生存率31.7%,毒性反應可以耐受。與吉西他濱單藥相比，中位生存時間稍有延長。
埃洛替尼(Erlotinib,OSI-774)
埃洛替尼是一種口服、高選擇性、可逆的表皮生長因子受體(HER-1/EGFR-TK)酪氨酸激酶抑制劑。最近Moore等報道了一項隨機對照的Ⅲ期臨床研究結(jié)果，一組（285例）: 吉西他濱﹢埃洛替尼；另一組（284例）吉西他濱﹢安慰劑。結(jié)果顯示，埃洛替尼組總生存期6.37個月，1年生存率 24%，且改善生活質(zhì)量方面也有明顯優(yōu)勢；安慰劑組總生存期5.91個月，1年生存率17%，差異有統(tǒng)計學意義。但該項研究不論EGFR是否陽性表達都可入組，分層研究中還應分析EGFR表達情況是否與療效相關。
貝伐單抗（Bevacizumab）
貝伐單抗是首個血管生成抑制劑，以血管內(nèi)皮生成因子（VEGF）為作用靶點，阻止腫瘤的生長，誘發(fā)腫瘤細胞的凋亡，大多數(shù)胰腺癌VEGF都呈過度表達。
Kindler 等報道了一項吉西他濱聯(lián)合貝伐單抗治療的Ⅱ期臨床研究結(jié)果，有效率19%，中位生存期8.7個月，1年生存率29%，疾病進展時間5.8個月。還有幾項有關貝伐單抗治療胰腺癌的臨床研究正在進行中。
培美曲塞(Pemetrexed)
培美曲塞是一種新型多靶點抗葉酸制劑,能同時阻斷癌細胞生存所必須的三種不同的關鍵性酶，通過干擾細胞復制過程中葉酸依賴性代謝過程而發(fā)揮作用。
培美曲塞單藥治療胰腺癌療效很低，但有Ⅱ期臨床研究顯示，與吉西他濱聯(lián)合1年生存率可達32%，但在Ⅲ期臨床研究中雖然在有效率及疾病進展時間上有優(yōu)勢，但總生存期沒有明顯延長。
４.激素
胰腺癌及正常胰腺中均有雌激素表達，他莫昔芬和奧曲肽均可降低循環(huán)中胰島素樣生長因子1( IGF21)的水平,而兩者聯(lián)合應用可以有效降低循環(huán)中IGF21 的水平，由此設計的他莫昔芬和奧曲肽聯(lián)合抑制胰腺癌細胞生長已經(jīng)在裸鼠實驗中得到證實。有學者對80 例胰腺導管癌病人實施他莫昔芬治療,病例對照顯示病人的中位生存時間由3 個月延長到7 個月。另有研究證實胰腺癌組織存在雄激素受體，在接種人類胰腺癌細胞的裸鼠實驗中證實,睪丸酮能夠促進癌細胞生長，但雄激素對胰腺組織增生的調(diào)控不是主要因素。一項隨機雙盲對照研究顯示，24例用雄激素受體阻滯劑（氟他胺），25例接受安慰劑治療，2組中位生存期分別是8個月與4個月。
生長抑素具有抑制激素分泌和細胞增殖等多種生物學功能。生長抑素可以通過直接作用于腫瘤細胞、生長抑素受體(SSTRs) 、或間接抑制血管增生以及激素與生長因子釋放而抑制腫瘤細胞生長。生長抑素及其衍生物亦可能降低了在腫瘤發(fā)生過程中具有重要作用的上皮生長因子( EGF) 以及IGF21的水平。用奧曲肽類似物治療胰腺癌的臨床研究并不多，陽性結(jié)果少見。有學者認為療效與奧曲肽的使用劑量相關。
1997年Fazeny B報道一項戈舍瑞林與奧曲肽聯(lián)合治療胰腺癌的Ⅱ期臨床研究，奧曲肽劑量從50μg，bid,，逐漸增加到500μg, tid, 結(jié)果高劑量奧曲肽組有1例PR，70%的患者病情穩(wěn)定，由此看來胰腺癌的內(nèi)分泌治療也是一條可行的途徑，有待進一步的研究證實。
５.其他
法尼基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(FTIs)
基礎資料顯示FTIs可以抑制體內(nèi)、外癌細胞的生長;目前有幾種FTIs（R-115777、SCH-66366、L-778123、BMS-214662等）正在進行臨床研究，前期臨床研究已經(jīng)顯示對非小細胞肺癌、結(jié)腸癌、乳腺癌、白血病及胰腺癌有效。最近正在進行一項雙盲對照的Ⅲ期臨床研究，治療進展期不能手術的胰腺癌，一組吉西他濱加R-115777-INT-11，另一組吉西他濱加安慰劑，預計入組497人，研究的主要目的是比較兩組的疾病進展時間，我們期待研究的最終結(jié)果。
基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑
第一個基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑Marimastat在英國和美國進行了Ⅱ期臨床研究，150例患者接受治療，中位生存期沒有明顯改善。
小結(jié)
雖然目前對晚期胰腺癌的藥物治療仍存有很多爭論，但基本的共識是，與最好的支持治療相比，患者接受適當?shù)幕�療還是獲益的，雖然延長總生存期有限，但能減輕患者的相關癥狀和痛苦，明顯改善患者的生活質(zhì)量和生存狀態(tài)。到目前為止，吉西他濱單藥仍是胰腺癌的標準一線化療方案，對于晚期難以手術根治的胰腺癌可以考慮吉西他濱聯(lián)合其他藥物化療。最近許多研究都選擇吉西他濱聯(lián)合卡培他濱作為一線化療方案。對吉西他濱治療失敗的患者目前還沒有標準的二線化療方案，由于新藥的涌現(xiàn), 特別是許多靶向藥物先后用于胰腺癌的治療,給患者帶來新的希望，最新的許多臨床研究都顯示化療與靶向藥物結(jié)合在提高進展期胰腺癌的有效率和生存期方面初顯端倪，有可能出現(xiàn)新的突破，部分患者有可能長期存活，值得我們期待。
 
參考文獻（略）



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