乳腺癌分子靶向治療及其研究進展

中國醫學科學院、中國協和醫科大學腫瘤醫院     徐兵河孫燕

乳腺癌分子靶向治療是指針對乳腺癌發生、發展有關的癌基因及其相關表達產物進行治療。分子靶向藥物通過阻斷腫瘤細胞或相關細胞的信號轉導,來控制細胞基因表達的改變,從而抑制或殺死腫瘤細胞。近年來,乳腺癌的分子靶向治療取得了令人矚目的進展,是近年來乳腺癌治療研究最為活躍的領域,并有可能成為今后乳腺癌藥物研究的主要方向。了解這一領域的研究動態、合理使用分子靶向藥物,將有可能顯著提高乳腺癌的治療效果。

    1.曲妥珠單抗用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療
    曲妥株單抗作用機制
     曲妥株單抗是一種人源化單克隆抗體,該抗體是第一個用于臨床的靶向治療藥物,主要用于治療表皮生長因子受體2(HER2)陽性的轉移性乳腺癌,其作用機制是與HER2受體結合后干擾后者的自身磷酸化及阻礙異源二聚體形成,抑制信號傳導系統激活,從而抑制腫瘤細胞增殖;在人體內誘導針對腫瘤細胞的抗體介導細胞毒效應。曲妥株單抗單用有效率為11%~36%,該藥與鉑類、多西他賽、長春瑞濱有協同作用,與表柔比星、紫杉醇、環磷酰胺有相加作用,而與5-氟尿嘧啶有拮抗作用。
    
    化療聯合曲妥珠單抗提高HER2陽性晚期乳腺癌治療療效
     2001年,Slamon等于新英格蘭醫學雜志報道以H(曲妥珠單抗,先給予負荷量4 mg/kg,然后給予2 mg/kg,靜滴,1次/周)+AC(阿柔比星 60 mg/m²,環磷酰胺600 mg/m²)或T(多西他賽175 mg/m²,靜滴3小時)治療469例晚期乳腺癌。對未曾接受AC治療者隨機分為AC或AC+H治療,曾接受AC治療者,予T或T加H治療,每3周為1周期,共6周期。
     結果表明,化療+H(235例)與單用化療(234例)組的有效率(50.0%對32%)、中位腫瘤進展時間(7.4個月對4.6個月)、中位緩解期(9.1個月對6.1個月)、中位治療失敗時間(6.6個月對4.5個月)、中位生存期(25個月對20個月)均存在顯著差異,提示與單用化療相比,化療加曲妥珠單抗能明顯提高療效。
     臨床前研究表明,多西他賽(T)、卡鉑(C)和曲妥珠單抗(H)之間有協同作用。在2006年美國臨床腫瘤學會(ASCO)年會上,Forbes代表BCIRG(Breast cancer international research group)報告了一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗(BCIRG 007)的結果。
     該試驗在HER2陽性的轉移性乳腺癌患者中,比較了多西他賽+卡鉑+曲妥珠單抗(TCH)與多西他賽+曲妥珠單抗(TH)的療效。263例HER2 FISH檢查陽性的晚期乳腺癌患者分為兩組,分別給予TH (T 100 mg/m²)或TCH(T 75 mg/m²和C AUC=6)治療,兩組均給予H 2 mg/kg每周1次(負荷劑量為4 mg/kg),每3周為1周期。共治療8周期,以后H 6 mg/kg每3周一次,直到腫瘤進展。
     204例患者出現腫瘤進展時,進行了療效分析。TH組和TCH組在中位腫瘤進展時間 (11.1個月對10.4個月)、總緩解率(兩組均是73%),緩解時間(10.7個月比9.4個月)和臨床受益(兩組均是67%)均無統計學差異。
     BCIRG 007研究表明,曲妥珠單抗聯合多西他賽是治療HER2陽性晚期乳腺癌的有效方案,加用卡鉑治療并不能使患者從中受益。
     HERA試驗是乳腺癌國際組(Breast International Group,BIG)的一項國際多中心Ⅲ期隨機臨床試驗。該試驗對HER2陽性的早期乳腺癌患者,在完成局部治療和最低4個周期化療后,隨機分為3組:第一組接受曲妥珠單抗治療2年(1694例),第二組接受曲妥珠單抗治療1年(1694例),第3組為觀察組(1693例)。研究者在2005年初報道了1年治療組和觀察組的結果。中位隨訪1年,共有347個事件數,其中,治療組有127個,觀察組有220個,風險比為0.54(P<0.001)。兩組無瘤生存期的絕對差異為8.4個百分點,但總生存尚無顯著差異。治療組婦女有0.5%出現嚴重的心臟毒性。

     近期結果顯示,與對照組相比,曲妥珠單抗1年組校正后3年無病生存率危險比(HR)為0.63(80.6%對74.0%,P<0.0001),總生存率的HR為0.63(92.4%對89.2%,P=0.0051)。然而,對于使用2年曲妥珠單抗治療組是否具有更好的療效,還有待今后的隨訪觀察。
    
    2.Lapatinib用于HER2過度表達晚期乳腺癌的治療
    Lapatinib作用機制
     對于過度表達HER2的晚期轉移性乳腺癌,標準治療是采用含有曲妥珠單抗的方案。然而,表皮生長因子受體(EGFR)的過度表達也與患者的不良預后相關。在過度表達HER2的細胞,同時抑制EGFR和HER2,有相加作用。Lapatinib是一種口服的小分子表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑,可以同時作用于EGFR與HER2,在體外試驗中對HER2過表達乳腺癌細胞系的生長抑制作用明顯。在HER2過表達的進展期乳腺癌的Ⅰ期臨床試驗中,lapatinib也具有較高的有效率,且與曲妥珠單抗無交叉耐藥。因為其結構為小分子,與曲妥珠單抗不同,能夠透過血腦屏障,對于乳腺癌腦轉移有一定的治療作用。
    
    Lapatinib用于晚期乳腺癌的研究
     Spector等報告了lapatinib單藥(1500 mg/d)在難治性炎性乳腺癌(曾用過蒽環類藥物或復發)中的Ⅱ期臨床結果。將患者隨機分入A組(HER2過表達)和B組(EGFR表達,HER2不表達)。A組使用lapatinib的部分緩解率達62%,B組僅為8.3%。毒性反應主要表現為Ⅰ/Ⅱ度皮膚和胃腸道反應。這表明lapatinib療效與HER2過表達有密切關系。
     Lapatinib在治療伴有腦轉移的HER2陽性乳腺癌Ⅱ期臨床試驗中,39例患者既往均使用過曲妥珠單抗治療,其中38例患者在全腦放射治療后腫瘤進展,每天2次口服lapatinib 750 mg。2例患者達到部分緩解,5例患者穩定,其他20例患者中獲得至少一個部位緩解者達30%。
     一項國際多中心Ⅲ期臨床試驗顯示,lapatinib聯合卡培他濱治療可提高晚期乳腺癌患者的療效。該研究納入321例HER2過表達的晚期乳腺癌患者,隨機分為lapatinib聯合卡培他濱組和卡培他濱單藥組,兩組中位腫瘤進展時間分別為36.9周和19.7周,聯合組腦轉移的發生明顯減少,兩組不良反應發生率相似。研究者認為,lapatinib治療乳腺癌有潛在的臨床價值。
     以上結果表明,lapatinib是對HER2陽性乳腺癌治療有效的靶向治療藥物。它與曲妥珠單抗無交叉耐藥,且能通過血腦屏障,是對曲妥珠單抗耐藥及腦轉移患者的又一新選擇。
    
    3.貝伐單抗用于晚期乳腺癌的治療
     血管內皮生長因子(VEGF)在乳腺癌的發生、發展及預后方面起重要作用。多數研究顯示,VEGF與早期乳腺癌中部分患者的不良預后有關。
     貝伐單抗是針對血管內皮生長因子A(VEGF-A)亞型的重組人源化單克隆抗體。Ⅱ期臨床試驗表明,貝伐單抗單藥治療乳腺癌的臨床受益率為17%。最近發表的一組Ⅲ期臨床試驗觀察了貝伐單抗對紫杉類耐藥性晚期乳腺癌的療效。462例曾接受大量治療的晚期患者被隨機分為兩組,一組患者接受單藥卡培他濱治療(25 mg/m²·d,連用14天,停7天為1周期),另一組患者接受卡培他濱與貝伐單抗(15 mg/kg·w)聯合治療。結果顯示,聯合用藥組總有效率(30.2%)顯著高于單藥組(19.1%),但兩組患者無進展生存期無顯著差異。
     Miller等在2005年ASCO會議上報告了ECOG 2100結果,這項Ⅲ期多中心隨機試驗將715例局部晚期或復發轉移乳腺癌一線治療患者隨機分為兩組,一組單藥紫杉醇90 mg/㎡·d,第1、8、15天應用;另一組在此基礎上加貝伐單抗10 mg/kg·d,第1、15應用,28天為1周期。結果顯示,聯合貝伐單抗組和單藥組無進展生存期分別為10.9個月與6.1個月(P<0.001),全組患者的有效率分別為28.2%與14.2%(P<0.0001)。其中,可測量病變患者的有效率分別為34.3%與16.4%(P<0.0001)。以上結果表明,對晚期乳腺癌。貝伐單抗聯合紫杉醇的療效顯著優于單用紫杉醇。    
    4.乳腺癌分子靶向治療的其他途徑

    EGFR酪氨酸激酶抑制劑
     吉非替尼是強有力的EGFR酪氨酸激酶抑制劑。臨床前研究顯示,對內分泌治療耐藥的乳腺癌細胞系EGFR表達水平上升。吉非替尼可抑制對內分泌治療抗拒的MCF-7細胞系生長。
     在一項Ⅱ期臨床研究中,22例經過化療的轉移性乳腺癌[16例雌激素受體(ER)陰性,6例ER陽性但對他莫昔芬耐藥]服用吉非替尼500 mg/d,用藥4周后,2例(9%)部分緩解,10例(45%)疾病穩定,5例(23%)疾病進展。
     另一項吉非替尼聯合多西他賽一線治療41例晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗中,有效率達54%。22例有效患者在6周期治療后繼續給予吉非替尼治療,又有2例由部分緩解轉為完全緩解。另外,Robertson等報道,吉非替尼對ER陰性及他莫昔芬獲得性耐藥的ER陽性乳腺癌有效。另一項研究采用吉非替尼治療63例經多程化療和內分泌治療的轉移性乳腺癌,9例(14.3%)獲得療效;在12例骨轉移引起骨痛者中,5例骨痛明顯減輕。

    EGFR單克隆抗體
    西妥昔單抗是一種抗 EGFR 單克隆抗體,與伊利替康聯用,主要用于治療 EGFR 陽性而含伊利替康方案治療失敗的轉移性結直腸癌,單藥用于不能耐受伊利替康的 EGFR 陽性晚期結直腸癌的治療。
     近來有不少研究機構也開始嘗試用西妥昔單抗治療乳腺癌。其中之一是將其他抗腫瘤藥物做成脂質體,再將脂質體與西妥昔單抗聯合,利用西妥昔單抗可以與 EGFR 特異性結合,將抗腫瘤藥物直接、特異性地輸送到 EGFR 高表達或突變的 EGFRvⅢ腫瘤細胞中,經體內實驗證實,抗腫瘤藥物的半衰期延長,瘤體中的藥物濃度上升。這些結果顯示了西妥昔單抗將來可用于EGFR高表達的乳腺癌的治療中。

    另一種HER2受體拮抗劑
     Pertuzumab是一種重組的單克隆抗體,與 HER2 受體胞外結構域Ⅱ區結合,抑制二聚體的形成,抑制受體介導的信號轉導通路。這可能部分解釋 Pertuzumab 抑制 HER2 低表達腫瘤生長的原因,而曲妥株單抗與 HER2 受體的細胞外Ⅳ區結合,二聚體的形成不涉及Ⅳ區,因此曲妥株單抗只對 HER2 過表達的乳腺癌患者有效。目前正在進行 Pertuzumab 治療 HER2 低表達晚期乳腺癌的Ⅱ期臨床試驗。

    其 他
     蛋白激酶C(PKC)是一類Ca2+、磷脂依賴性的蛋白激酶,在跨膜信號傳遞過程中起重要作用。PKC-α是PKC家族的一員,與腫瘤的侵襲性有關,并可調節細胞對細胞毒性藥物的敏感性。
     PKC-α抑制劑Affinitak(LY900003)用于化療失敗的轉移性乳腺癌,在12例可評價患者中,1例于4個月時腫瘤無進展、5.5個月時進展。盡管該藥單用治療乳腺癌療效較低,但與標準化療相結合或作為化療增敏劑,可能獲得最佳療效。
     選擇性環氧化酶2(COX-2)是前列腺素(PG)合成過程中的重要酶。COX-2異常表達導致PG合成增加,進而刺激細胞增殖及介導免疫抑制。
     塞來昔布(西樂葆)是一種選擇性COX-2抑制劑,動物實驗結果表明,塞來昔布可預防致癌物誘發的乳腺癌。對致癌物誘發的乳腺癌小鼠分別給予安慰劑和塞來昔布,6周后安慰劑組腫瘤的體積增長518%,而塞來昔布組腫瘤的體積下降32%,提示塞來昔布對乳腺癌可能不僅有預防作用,也有治療作用。
     bcl-2是一種重要的凋亡抑制物,它在腫瘤中過度表達,并可能使得腫瘤細胞對細胞毒藥物產生耐藥性,因此,bcl-2 成為了大家關注的一個可能的抗腫瘤靶點。G3139是一種反義寡核苷酸,可以與bcl-2 mRNA 結合,下調bcl-2蛋白水平。G3139 Ⅰ期試驗已經完成,進一步研究正在進行中。

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