實(shí)踐癌痛規(guī)范化治療-嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)

在臨床實(shí)踐中要成功控制癌痛,需要準(zhǔn)確把握規(guī)范化癌痛治療中的各個(gè)細(xì)節(jié),其中包括正確認(rèn)識(shí)和處理阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)。在2006年6月23日成都召開(kāi)的癌痛治療新進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)上,同濟(jì)大學(xué)附屬上海第十人民醫(yī)院許德鳳教授和北京軍區(qū)總醫(yī)院劉端祺教授針對(duì)臨床醫(yī)師在口服嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)以及便秘與癌癥認(rèn)識(shí)上的誤區(qū)和應(yīng)對(duì)策略分別進(jìn)行了報(bào)告。

     口服嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)的對(duì)策

     現(xiàn)有循證研究提示,應(yīng)用口服嗎啡治療中重度癌痛,70%~90%的患者可以達(dá)到理想鎮(zhèn)痛。嗎啡是最經(jīng)典的強(qiáng)效阿片類(lèi)鎮(zhèn)痛藥,WHO推薦其為治療重度癌痛的金標(biāo)準(zhǔn),歐洲姑息治療學(xué)會(huì)也推薦口服嗎啡是治療中重度癌痛的首選用藥,可以說(shuō)嗎啡是目前中重度癌痛治療中的主力軍。但在臨床實(shí)踐中,仍有約10%~30%的患者,由于嗎啡相關(guān)不良反應(yīng)和(或)藥物劑量不足,癌痛沒(méi)能得到滿意控制,因此,鑒別及防治阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)是成功控制癌痛的重要保障。

     目前臨床醫(yī)師對(duì)阿片類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)尚存在認(rèn)識(shí)誤區(qū)。如當(dāng)病人出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)時(shí),將原因簡(jiǎn)單地歸結(jié)為阿片類(lèi)藥物,而不進(jìn)行各種可能原因的分析;或者當(dāng)應(yīng)用阿片類(lèi)藥物出現(xiàn)不良反應(yīng)時(shí),立刻換用另一種阿片類(lèi)藥物,而不是分析原因,給予相應(yīng)治療。

    相關(guān)因素分析

    事實(shí)上阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)與多種因素有關(guān),如個(gè)體差異、年齡因素、肝腎功能、藥物劑量、藥物相互作用等,而與阿片藥物的種類(lèi)和給藥途徑關(guān)系不大。具體分析如下:

    藥物因素 總體而言,幾乎沒(méi)有可重復(fù)的證據(jù)表明某一種阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng)輕于另一種阿片類(lèi)藥物。鹽酸哌替啶由于代謝產(chǎn)物易引起神經(jīng)毒性,不推薦用于慢性癌痛的治療。

    給藥途徑 現(xiàn)在只有非常有限的證據(jù)表明,不同給藥途徑引起的不良反應(yīng)發(fā)生率存在差別。很少的研究提示,與口服嗎啡相比,經(jīng)直腸和皮下注射嗎啡,惡心、嘔吐發(fā)生率低一些。

    個(gè)體差異 不同個(gè)體對(duì)嗎啡引起的不良反應(yīng)的敏感性存在很大差異。不同個(gè)體的基因差異可明顯影響其對(duì)嗎啡和其他阿片藥物止痛效果的敏感性。據(jù)此推斷,基因背景在個(gè)體對(duì)嗎啡不良反應(yīng)敏感性方面也同樣起著重要作用。

    年齡因素 隨著年齡的增長(zhǎng),嗎啡的血漿清除率下降、分布容積降低,肝臟首過(guò)代謝降低,生物利用度提高。有研究表明,當(dāng)嗎啡用于慢性癌痛患者時(shí),年齡越大,需要的嗎啡劑量越小,同時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生率也隨之下降而不是升高。另一項(xiàng)針對(duì)手術(shù)后病人的研究也表明,老年患者需要更小的劑量就可以達(dá)到止痛效果。

    肝腎功能 目前腎功能狀況與嗎啡引起的不良反應(yīng)是否相關(guān)還存在爭(zhēng)議,因?yàn)橛醒芯勘砻?腎功能與嗎啡引起的精神錯(cuò)亂和肌陣攣關(guān)系不大。肝病患者的嗎啡類(lèi)藥物清除率下降,這可能與生物利用度提高和半衰期延長(zhǎng)導(dǎo)致血藥濃度升高有關(guān)。

    藥物劑量 阿片類(lèi)藥物不良反應(yīng)與劑量之間的關(guān)系隨不良反應(yīng)種類(lèi)的不同而不同,劑量與中樞神經(jīng)系統(tǒng)      不良反應(yīng)的相關(guān)性最明顯;胃腸道不良反應(yīng)的劑量-反應(yīng)關(guān)系微弱;便秘的發(fā)生與劑量有輕度相關(guān),并且不會(huì)隨服藥時(shí)間的延長(zhǎng)而發(fā)生耐受。有研究表明,在給予阿片類(lèi)藥物治療的起始階段或劑量增加后,患者可能會(huì)短暫出現(xiàn)一些不良反應(yīng),但會(huì)自行減輕或緩解。

    藥物相互作用 采用阿片藥物治療慢性癌痛的患者經(jīng)常會(huì)同時(shí)服用多種藥物,后者可通過(guò)不同機(jī)制增加阿片藥物不良反應(yīng),此外,一些藥物本身引起的不良反應(yīng)也可能與阿片藥物引起的不良反應(yīng)相互協(xié)同或疊加,加重患者不適。同時(shí),有一些并發(fā)因素也可以引起阿片樣不良反應(yīng),如:腦轉(zhuǎn)移、高鈣血癥、脫水等均可引起嗜睡、認(rèn)知能力下降等。

    因此,鑒于以上多種因素,對(duì)于接受多種藥物治療的病人,當(dāng)出現(xiàn)阿片樣不良反應(yīng)時(shí),應(yīng)首先仔細(xì)檢查其用藥記錄,以評(píng)估、發(fā)現(xiàn)可能的藥物相互作用和可能的并發(fā)因素。要與阿片類(lèi)藥物以外導(dǎo)致不良反應(yīng)的因素相鑒別。如果1例患者在使用1個(gè)穩(wěn)定劑量阿片類(lèi)藥物的情況下,出現(xiàn)新的不良反應(yīng),那么由此阿片藥物單獨(dú)引起的可能性很小,應(yīng)全面分析,找出真正的原因和解釋。

    對(duì)策及方法

     1998年2月歐洲姑息學(xué)會(huì)專(zhuān)家在葡萄牙通過(guò)一項(xiàng)建議:“成功的阿片類(lèi)藥物治療是指,患者從止痛治療獲得的益處明顯大于治療引起的相關(guān)不良反應(yīng),從事惡性腫瘤治療的醫(yī)師必須了解阿片類(lèi)藥物的不良反應(yīng),掌握預(yù)防或控制這些不良反應(yīng)的策略”。如果確定是嗎啡引起的不良反應(yīng),常見(jiàn)的應(yīng)對(duì)策略有以下四步:

    降低嗎啡劑量 降低嗎啡劑量通常可減輕與劑量相關(guān)的一些不良反應(yīng),如果不良反應(yīng)程度為輕中度,可將嗎啡劑量降低25%~50%。如果減少劑量后止痛效果仍不滿意,就需要在減少嗎啡劑量的同時(shí)加用其他協(xié)同方法如:①加用非阿片類(lèi)止痛劑;②加用適當(dāng)?shù)尼槍?duì)疼痛綜合征和疼痛機(jī)制的輔助藥物,如抗抑郁藥、抗驚厥藥、皮質(zhì)激素、神經(jīng)安定藥物等,需要注意的是,輔助藥物不能常規(guī)給予,應(yīng)視需要而定;③針對(duì)疼痛原因進(jìn)行治療,如放化療等;④局部麻醉或神經(jīng)毀損也是協(xié)同方法之一。

    不良反應(yīng)的對(duì)癥治療 針對(duì)嗎啡和其他阿片藥物引起不適癥狀的對(duì)癥治療是目前臨床工作中使用最簡(jiǎn)單、有效的策略。主要針對(duì)惡心嘔吐、便秘、過(guò)度鎮(zhèn)靜、尿潴留、精神癥狀、皮膚瘙癢、呼吸抑制等進(jìn)行處理。目前對(duì)癥治療藥物在臨床上應(yīng)用比較廣泛,但大部分基于經(jīng)驗(yàn)積累,幾乎沒(méi)有研究評(píng)估這些治療方法的效果,更沒(méi)有分析長(zhǎng)期使用這些方法的毒性作用,缺乏對(duì)不同解決方法的對(duì)照研究。如何選擇最好的方法減輕不良反應(yīng)是對(duì)臨床一大挑戰(zhàn),需要循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    阿片類(lèi)藥物的轉(zhuǎn)化 經(jīng)過(guò)減量、針對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行治療后,仍有部分患者的不良反應(yīng)沒(méi)有得到滿意控制,可以考慮轉(zhuǎn)化為其他阿片藥物。現(xiàn)有研究提示,大約有20%的患者需要經(jīng)歷兩次或兩次以上的轉(zhuǎn)化,才能達(dá)到滿意止痛效果。但阿片藥物相互轉(zhuǎn)化的結(jié)果是不可預(yù)測(cè)的,部分病例在轉(zhuǎn)換為其他阿片藥物后,不良反應(yīng)沒(méi)有改善,甚至更差。因此,阿片藥物的轉(zhuǎn)化,不是應(yīng)對(duì)不良反應(yīng)的首要措施,而是在進(jìn)行了前兩個(gè)步驟無(wú)效后的選擇。

    轉(zhuǎn)化給藥途徑 目前非常有限的資料顯示,接受口服嗎啡治療的患者,可以通過(guò)改用直腸或皮下注射嗎啡的方法,使惡心、嘔吐癥狀得到改善。

    小 結(jié)

    由于癌癥患者有許多原因可產(chǎn)生阿片樣不良反應(yīng),因此當(dāng)出現(xiàn)相應(yīng)不良反應(yīng)時(shí),首先應(yīng)分析原因,排除其他原因或找到合并因素,并予相應(yīng)治療。面對(duì)晚期腫瘤患者,臨床醫(yī)師應(yīng)從人道主義的立場(chǎng)出發(fā),減輕患者痛苦,對(duì)臨終患者也要給予積極適當(dāng)?shù)闹委?使患者無(wú)痛地度過(guò)最后時(shí)間。

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