前列腺癌分子靶向治療研究進展

導讀：前列腺癌是男性生殖系最常見的惡性腫瘤，病因尚未查明，可能與遺傳、環境、性激素等有關。根據前列腺癌的不同時期，常規治療有：根治手術或放射、內分泌治療、中醫治療等。每個男人都可能發生前列腺方面的毛病，尤其是年過50以后。據統計，前列腺癌的死亡率已經慢慢爬升為男性死因之主要原因。濫用男性激素可能成為前列腺病癥高危險群，如果罹患前列腺癌再企圖以男性荷爾蒙改善性機能，也會加重病情。

腫瘤生物免疫治療——研究進展

前列腺癌分子靶向治療的研究進展
中華醫學雜志2007年3月13 日第87卷第10期
于勝強 夏術階
作者單位：上海交通大學附屬上海市第一人民醫院泌尿外科
前列腺癌是最常見的男性惡性腫瘤之一，在我國的發病率雖然遠低于西方，但隨著生活水平和診斷技術的不斷提高，前列腺癌的發病率呈上升趨勢。傳統的治療方法包括手術、激素治療、放化療等，對于早期患者的效果尚可，但對于中晚期患者的療效不甚理想，近年來分子靶向治療越來越受到人們的重視。分子靶向治療主要作用于腫瘤細胞或腫瘤相關細胞，而盡量減少正常組織的損傷。現將前列腺癌分子靶向治療的研究進展綜述如下。
一、針對腫瘤細胞的靶向治療
針對腫瘤細胞的靶向治療原理就是把腫瘤細胞視為靶細胞，利用單克隆抗體或結合細胞毒性藥物以及放射性核素的單克隆抗體，特異性地直接結合腫瘤特異抗原或腫瘤相關抗原，以達到殺滅腫瘤細胞的目的。目前報道最多的是以前列腺特異性膜抗原(PSMA)和前列腺干細胞抗原(PSCA)為靶點的研究。
PSMA是一種前列腺上皮細胞特異的細胞膜成分蛋白，由750個氨基酸殘基組成，是一種比前列腺特異抗原(PSA)更敏感、特異性更高的前列腺癌腫瘤標志物。在前列腺癌，特別是非雄激素依耐性前列腺癌及轉移灶中呈高表達，而在前列腺外正常組織僅有少量表達，具有很高的組織特異性，因此成為一種比較理想的靶蛋白，近年來關于以PSMA為靶點的研究報道也很多，在美國已經進入臨床研究階段。1987年，Horoszewicz等首先將前列腺癌細胞株LNCaP細胞膜成分分離出來，用免疫小鼠制備了一株單克隆抗體7Ell-C5，該抗體與LNCaP系前列腺癌細胞膜呈強烈反應，是最早的抗PSMA單克隆抗體，后來又陸續分離出一些新的抗體，例如J415、J591、J533、E99、Ed-5等。有人用213Bi標記與PSMA親和力較高的抗體J591，體外實驗發現與對照組相比，213Bi標記J591能明顯抑制LNCap球的生長，在攜帶LNCap異種移植腫瘤的裸鼠體內實驗發現，213Bi標記J59l明顯提高裸鼠平均生存時間。后來有人用三種抗PSMA的單克隆抗體與蓖麻蛋白A鏈聯結在一起來研究它們的細胞毒性效果，發現它們在單層的前列腺癌細胞培養中能抑制50％的PSMA陽性細胞增殖或蛋白合成。近來Ikegami等 報道，用抗PSMA單克隆抗體與質粒DNA鰲合，將質粒DNA導入腫瘤細胞，并且發現將自殺基因導入到癌細胞后，PSMA陽性腫瘤細胞出現生長抑制，為前列腺癌的分子靶向治療提供了一個新思路。
PSCA是1998年Reiter等報道利用特征性差異分析的方法在人前列腺癌動物模型LAPC-4鼠中發現的一個前列腺癌相關腫瘤抗原，由123個氨基酸組成。PSCA主要在前列腺上皮中表達，在其他正常組織僅有低水平表達，其表達水平不足正常前列腺的1％，PSCA在前列腺癌表達增強，而且在前列腺癌骨轉移時出現明顯的表達上調 。由于以上幾點，PSCA成為了前列腺癌分子靶向治療較為理想的靶標。Safran等用兩種不同的抗PSCA單克隆抗體(1G8和3C5)治療雄激素依賴LAPC一9及雄激素非依賴PC-3荷瘤鼠，結果兩種單克隆抗體均能抑制皮下和原位種植腫瘤的形成，并呈劑量依賴性；并且能夠阻止已形成的原位種植腫瘤的生長和腫瘤的遠處轉移。Ross等報道應用抗PSCA單克隆抗體與細胞毒性藥物美登醇(maytansinoid)結合形成結合物在體外能夠殺死PSCA陽性腫瘤細胞，在動物體內能夠使大部分腫瘤完全消退，而單純抗PSCA單克隆抗體在動物體內僅能夠延緩腫瘤的生長，可見抗PSCA單克隆抗體與細胞毒性藥物結合能夠取得較好的治療效果。由于PSCA是近幾年剛發現的前列腺癌相關抗原，關于它的研究仍然在實驗室階段，但已經顯示出在靶向治療方面的巨大潛力。
另外，也有一些針對其他靶點進行靶向治療的研究，例如以腫瘤相關糖蛋白(TAG-72)、PSA、前列腺酸性磷酸酶(PAP)等為靶點的研究也取得了一些進展，但是它們的組織特異性都不如上述兩種抗原強，在一定程度上限制了它們的應用。
二、以腫瘤區域新生血管為靶向的治療
腫瘤區域的新生毛細血管是腫瘤賴以生長和生存的物質基礎，腫瘤需要新生血管為其迅速生長的細胞提供營養和排出代謝廢物。早在20世紀70年代初就有人提出把抑制腫瘤血管形成作為腫瘤治療的一個途徑，隨后這種以腫瘤血管為靶向的治療策略一腫瘤血管靶向治療(tumor VS,CullU targeting therapy)逐步發展成為當今腫瘤領域研究的重要方向之一。血管靶向治療的前提就是在腫瘤新生血管內皮細胞表面必須存在組織特異的分子作為靶標，通過這些靶標，抑制腫瘤區域的血管形成從而抑制腫瘤的生長。
血管內皮生長因子(VEGF)是在腫瘤血管新生過程中起調控作用的最重要的細胞因子，通過與內皮細胞表面的受體結合，刺激內皮細胞分裂和遷徙，促進血管新生。VEGF在正常組織中靜息脈管系統中是低表達的，而在前列腺癌中血管生成活躍而高度表達，阻斷VEGF可以抑制腫瘤血管新生，阻止腫瘤生長。Melnyk等用抗VEGF單克隆抗體A4．6．1治療雄激素非依賴性前列腺癌細胞株DU一145荷瘤鼠，發現A4．6．1不僅能夠抑制原發腫瘤的生長，而且能夠阻止腫瘤細胞的肺轉移。Fox等用重組抗人VECF單克隆抗體(rhu alpha VEGF)對荷有CWR22R型非雄激素依賴性前列腺癌的模型鼠進行實驗，3周后能抑制85％ 的腫瘤生長，停止使用后，腫瘤繼續生長；而將rhu alpha VEGF與紫杉醇結合后能抑制98％的腫瘤生長。也有一些學者阻斷VEGF受體以阻止腫瘤血管生成，取得了一些進展。Sweeney等用抗VEGF受體．2抗體(DC101)治療前列腺癌鼠模型，發現DC101能夠明顯抑制腫瘤血管生成、抑制腫瘤生長和轉移，并且對早期腫瘤更明顯，如果將DC101與紫杉醇結合能取得更好的效果。Nakamura等發現VEGF受體阻滯劑KRN633能夠阻止裸鼠荷人前列腺癌的生長，部分已經長成的腫瘤也能夠消退，并且裸鼠的耐受性很好，沒有明顯的負反應，停藥以后腫瘤繼續生長。可見，VEGF具有重要的血管生成作用，阻斷VEGF以抵抗腫瘤的生長和轉移具有很廣闊的應用前景。
有研究表明，除了VEGF外，以其他血管生長因子為靶標的研究也取得了一些進展，例如血小板源生長因子(PDGF)、轉化生長因子(TGF)、表皮生長因子(EGF)等，阻斷它們以后都能對腫瘤的生長起抑制作用。目前研究得最多的是蘇拉明(Suramin)，它能阻滯bFGF、PDGF等多種血管生長因子，在雄激素非依賴性前列腺癌患者中被證實有效，目前已經進入三期臨床試驗。
三、以腫瘤細胞信號傳導為靶向的治療
細胞的活性受外部信號控制，外部信號傳人細胞內部會引起細胞內的一系列反應，這一過程稱為信號傳導。細胞信號傳導異常，會導致惡性腫瘤快速增殖、無限生長。隨著近年來分子腫瘤學、分子藥理學的發展，信號傳導在腫瘤形成過程中的作用機制正在逐步被闡明，信號傳導通路已成為抗腫瘤藥物研究的新靶點。腫瘤信號傳導最重要的分子之一是酪氨酸激酶，通過阻斷酪氨酸激酶可破壞腫瘤細胞的信號傳遞，從而達到抗腫瘤的目的，很多酪氨酸激酶抑制劑與前列腺癌的關系已受到人們的重視，例如ZD1839，STI571，C225等。
ZD1839是表皮生長因子受體(EGFR)酪氨酸激酶強有力的抑制劑，對癌細胞的增殖、生長、存活的信號轉導通路起阻斷作用，ZD1839在非小細胞肺癌和前列腺癌可觀察到確切的臨床療效，并且在激素非依賴性前列腺癌進行了一期臨床試驗。
STI571(imatinib mesylate)是一種受體激酶抑制劑，能阻斷ATP連接到Bcr-Abl酪氨酸激酶上，從而抑制后者的活性，也是PDGF受體抑制劑。STI571對慢性粒細胞白血病和胃腸間質性腫瘤方面有突出療效，已被FDA批準上市，但是STI571對前列腺癌的療效不是很確切，有報道STI571對前列腺癌骨轉移具有抑制作用。
C225是一種抗EGFR嵌合單克隆抗體，可以抑制配體誘導的酪氨酸激酶的激活，在DU145和PC-3細胞株荷瘤鼠模型中可以明顯抑制腫瘤生長。
另外還有KRN633、AG825、0SIa74等酪氨酸激酶抑制劑也有一些報道。Bcl-2蛋白家族位于線粒體內膜，具有抗凋亡功能，與其他蛋白形成電壓依賴陰離子通道(VDAC)，是調節線粒體介導凋亡的關鍵點。在前列腺癌組織，Bcl-2蛋白呈明顯的高表達，而且能夠阻止腫瘤細胞凋亡。因此，Bcl一2蛋白也成為治療前列腺癌的一個靶點。有研究報道，Bcl一2反義寡核苷酸g3139(oblimersen)治療前列腺癌有一定療效，并且已經進入臨床試驗。
四、其他靶向治療
其他如以雄激素受體(AR)、環氧化酶一2(cOx-2)、金屬基質蛋白酶(MMP)、P53、RAS蛋白、Raf激酶等為靶點的靶向治療也取得了一些進展，其中較為重視的是cOx-2抑制劑。c0x-2在細胞受到刺激時迅速合成，參與多種病理生理過程，包括炎癥過程及腫瘤的發生發展，目前認為cOx-2促進腫瘤發生發展的機制主要是通過促進腫瘤細胞增殖，抑制其凋亡，以及促進腫瘤血管形成，并且在前列腺癌組織中c0x-2呈高表達。有研究表明，cOx-2抑制劑能夠促使前列腺癌細胞凋亡 ，抑制腫瘤血管生成，并且能夠抑制前列腺癌的骨轉移。因此，COX一2抑制劑在預防和治療前列腺癌方面具有重要的臨床價值，但是也表現出心血管系統的副作用。AR在前列腺癌的發生發展方面具有重要的地位，近年來利用靶向性雄激素敲除治療前列腺的研究也取得了一定的進展，但仍在實驗室階段。隨著分子生物學和免疫學的飛速發展，前列腺癌分子靶向治療的研究也取得了很大突破，靶向藥物有望成為治療前列腺癌的另一途徑，一些藥物已經從動物實驗進入了臨床試驗階段，有人將靶向藥物和化療聯合以改變腫瘤敏感性，也取得了不錯的效果。但是也不能盲目樂觀，仍然有很多難題需要解決，例如靶向藥物難以穿透腫瘤細胞周圍的致密基質、治療腫瘤的抗體需要量極多、靶向特異性不夠強等。
 
參考文獻(略)




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