膀胱腫瘤治療進(jìn)展絲裂霉素膀胱灌注在淺表性膀胱腫瘤治療中作用與地位

導(dǎo)讀：膀胱癌是泛指各種出自膀胱的惡性腫瘤，最主要是來(lái)自基因的影響，另外吸煙、長(zhǎng)期接觸某種染料、汽油或其他化學(xué)物質(zhì)者也有較高的風(fēng)險(xiǎn)。手術(shù)、放化療、介入放射治療等是膀胱癌常見治療方法。近年研究表明膀胱移行細(xì)胞癌具有抗原性，患者免疫力受損的情況與腫瘤分期、分級(jí)和血管淋巴擴(kuò)散有很大關(guān)系。因此，膀胱癌也適合應(yīng)用免疫治療。值得注意的是，無(wú)痛性血尿是膀胱癌最主要的征兆，幾乎所有的膀胱癌患者都是先出現(xiàn)這一信號(hào)。

腫瘤生物免疫治療——研究進(jìn)展

膀胱腫瘤治療進(jìn)展——絲裂霉素膀胱灌注在淺表性膀胱腫瘤治療中的作用和地位
由協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社和上海市醫(yī)學(xué)會(huì)泌尿外科分會(huì)聯(lián)合舉辦的膀胱腫瘤治療進(jìn)展學(xué)術(shù)研討會(huì)于2006年12月16日在上海召開,來(lái)自國(guó)內(nèi)外的泌尿科專家對(duì)膀胱腫瘤治療進(jìn)展和常見問題進(jìn)行了熱烈討論并交換了意見和經(jīng)驗(yàn)。

    膀胱腫瘤研究進(jìn)展

     英國(guó)布里斯托爾泌尿外科研究所David Gillatt博士在會(huì)上介紹了淺表性膀胱腫瘤的治療原則和研究進(jìn)展。

     一、膀胱腫瘤發(fā)病率

     膀胱腫瘤發(fā)病率在男性所有腫瘤中居第4位,女性腫瘤中居第9位[1]。據(jù)已發(fā)表的數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2002年中國(guó)和西歐膀胱腫瘤患者為146500例,占全球膀胱腫瘤患者的一半[2] ,因此早期發(fā)現(xiàn)早期治療顯得尤為重要。

     二、膀胱腫瘤進(jìn)展和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素

     T1期和膀胱原位癌易復(fù)發(fā)。低危患者2年后復(fù)發(fā)率為26%,高危患者為80%[3]。T1期腫瘤進(jìn)展率為30%,原位癌為54%,彌漫性原位癌高達(dá)50%~80%。

     三、淺表性膀胱腫瘤的治療

     經(jīng)尿道膀胱腫瘤電切除術(shù)(TUR-BT)+膀胱灌注化療是淺表性膀胱腫瘤首選治療方法。膀胱內(nèi)灌注是為了去除殘留病變,延遲腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)防病變進(jìn)展。研究發(fā)現(xiàn)許多因素影響治療效果,如TUR-BT術(shù)后即刻膀胱灌注化療、灌注時(shí)機(jī)、藥物濃度、維持灌注、操作方式的優(yōu)化和聯(lián)合治療等。

     四、絲裂霉素膀胱灌注對(duì)淺表性膀胱腫瘤療效顯著

     1956年,日本協(xié)和發(fā)酵工業(yè)株式會(huì)社若木博士等從頭狀鏈霉菌培養(yǎng)液中分離出絲裂霉素C(MMC)。MMC具有烷化作用,能與腫瘤細(xì)胞DNA雙鏈交叉連結(jié)或使DNA降解,抑制其復(fù)制,發(fā)揮抗腫瘤作用,現(xiàn)已在80多個(gè)國(guó)家使用。

     在英國(guó),所有膀胱腫瘤都首選MMC 40 mg溶于40 ml生理鹽水進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注化療,復(fù)發(fā)者則進(jìn)行5次MMC膀胱內(nèi)灌注化療。

     1. 灌注時(shí)機(jī) 一項(xiàng)涉及7項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的分析顯示,TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)進(jìn)行1次膀胱內(nèi)灌注化療,可使復(fù)發(fā)率由48.4%降至36.7%(圖1)[4]。膀胱內(nèi)及時(shí)灌注的作用機(jī)制是預(yù)防腫瘤再種植,防止復(fù)發(fā),因此TUR-BT術(shù)后6小時(shí)內(nèi)灌注比24小時(shí)以后灌注更有效,后者腫瘤復(fù)發(fā)率將倍增[5]。

     2.劑量濃度 灌注的藥物濃度對(duì)預(yù)防腫瘤復(fù)發(fā)也很重要。淺表性膀胱癌患者在TUR-BT術(shù)后接受MMC膀胱灌注,劑量分別為10 mg、20 mg、30 mg和40 mg。對(duì)照組在TUR-BT術(shù)后不接受任何化學(xué)藥物灌注。結(jié)果顯示,隨著MMC灌注劑量增加,患者1年及2年后的復(fù)發(fā)率逐漸降低,與對(duì)照組相比,30 mg組和40 mg組患者2年后復(fù)發(fā)率顯著降低,表明MMC灌注的療效與劑量正相關(guān),MMC 40 mg灌注療效顯著優(yōu)于低劑量組(圖2)[6]。

     3.維持治療 一項(xiàng)為期7年的研究顯示,TUR-BT術(shù)后24小時(shí)內(nèi)灌注1 次MMC(40 mg),以后每3個(gè)月灌注1次,持續(xù)1年能顯著降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率,5年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)率>70%,明顯優(yōu)于24小時(shí)內(nèi)灌注MMC (40 mg )1次以及不進(jìn)行任何藥物灌注(圖3)[7]。

     4.MMC優(yōu)化療法 尿液pH值和化療藥濃度與膀胱灌注化療效果有關(guān),并且藥物濃度比藥量更重要。MMC 優(yōu)化方法包括堿化尿液和減少尿量。研究顯示,與MMC標(biāo)準(zhǔn)治療組(20 mg)相比, MMC優(yōu)化治療組(40 mg)顯著延長(zhǎng)了復(fù)發(fā)時(shí)間,增加了無(wú)復(fù)發(fā)率(表2)[8]。

     5.聯(lián)合治療 137例T1G3期患者接受MMC和表柔比星聯(lián)合維持治療,結(jié)果顯示,聯(lián)合治療能顯著降低復(fù)發(fā)危險(xiǎn) [9]。

     6.MMC比卡介苗(BCG)更安全 BCG維持治療3周也能有效降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率,BCG與MMC對(duì)延緩膀胱腫瘤進(jìn)展無(wú)明顯差異(圖4)[10],但BCG毒性較強(qiáng)且副作用較多。

     7.MMC的安全性 單劑量MMC膀胱內(nèi)灌注不會(huì)引起并發(fā)癥,5~6個(gè)周期誘導(dǎo)治療引起的并發(fā)癥為8%,且引起全身并發(fā)癥的幾率非常小,因此無(wú)論電切后即刻化療還是長(zhǎng)期誘導(dǎo)治療,MMC都是一種非常安全的化療藥物。

    常見問題

     會(huì)上,國(guó)內(nèi)泌尿外科專家就膀胱腫瘤治療中的常見問題與David博士進(jìn)行了討論。

     1. MMC常規(guī)化療對(duì)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)防作用如何?

     David Gillatt博士:大量臨床試驗(yàn)均證明,MMC常規(guī)化療能有效降低膀胱腫瘤復(fù)發(fā)率。

     2. 膀胱腫瘤耐藥性以及對(duì)MMC的評(píng)估如何?

     David Gillatt博士:膀胱腫瘤耐藥性備受關(guān)注,英國(guó)許多研究,包括基因組研究顯示,MMC治療膀胱腫瘤非常有效。

     3. 怎樣把握MMC維持治療時(shí)間?

     David Gillatt博士: MMC維持治療時(shí)間為4~6周,英國(guó)傾向于6周。

    總結(jié)

     大會(huì)主席上海復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院張?jiān)�芳教授�?duì)此次研討會(huì)進(jìn)行了如下總結(jié):①膀胱腫瘤發(fā)病率高,尤其在中國(guó)發(fā)病率呈上升趨勢(shì);②膀胱腫瘤的病理分期和分級(jí)對(duì)治療具有指導(dǎo)意義;③應(yīng)將術(shù)后膀胱鏡檢時(shí)間提前以提高原位癌診斷率;④術(shù)后應(yīng)早期進(jìn)行膀胱內(nèi)灌注,電切后6~24小時(shí)內(nèi)膀胱灌注可顯著延緩腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展;⑤MMC是一種非常成熟且經(jīng)典的藥物,在臨床中應(yīng)用時(shí)間較長(zhǎng),副作用少。臨床試驗(yàn)及實(shí)踐證實(shí),每次40 mg的灌注劑量對(duì)膀胱腫瘤復(fù)發(fā)和進(jìn)展有很好的預(yù)防和治療作用,可作為判斷其他藥物灌注效果的標(biāo)準(zhǔn)。(如需參考文獻(xiàn),請(qǐng)與本版編輯聯(lián)系)
 
參考文獻(xiàn)（略）



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