日前,治療晚期胃癌的新型口服藥——替吉奧膠囊在國(guó)內(nèi)成功上市!百濟(jì)新特藥房已有銷售。
這種商品名為“維康達(dá)”的替吉奧膠囊(如下圖)是由山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司(魯南制藥集團(tuán)下屬企業(yè))生產(chǎn),是一種氟尿嘧啶衍生物口服抗癌劑,它包括替加氟(FT-207)和兩類調(diào)節(jié)劑:吉美嘧啶(CDHP)及奧替拉西(Oxo)。
口服替吉奧膠囊后,其有效成分替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)榉蜞奏ぐl(fā)揮抗腫瘤作用;而CDHP能夠抑制在二氫嘧啶脫氫酶作用下從替加氟釋放出來(lái)的氟尿嘧啶的分解代謝,提高血漿中氟尿嘧啶的濃度,并延長(zhǎng)有效藥物濃度的保持時(shí)間;Oxo可減少5-Fu對(duì)消化道粘膜的損害,抑制氟尿嘧啶的磷酸化,減小其對(duì)胃腸道的副作用。
日本文獻(xiàn)報(bào)告替吉奧膠囊單藥治療晚期胃癌(80mg/m2/d,連服四周,休息兩周為一療程)368例患者,有效率達(dá)44%(24%-54%),中位生存期為10個(gè)月。
2006年2月,Journal of Clinical Oncology發(fā)表了一項(xiàng)在美國(guó)、德國(guó)進(jìn)行的替吉奧膠囊(S-1)聯(lián)用順鉑以驗(yàn)證其有效性、安全性的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果。組織學(xué)確診為胃/胃食管連接部腺癌、KPS評(píng)分≥70且器官功能適當(dāng)?shù)幕颊弑患{入研究,所有受試者都簽署了知情同意書。第1天給患者靜脈注射75mg/m2 順鉑,在第1-21天口服給予替吉奧膠囊 25mg/m2/d,每28天重復(fù)一次。對(duì)所入選的47例患者進(jìn)行了安全性和生存情況評(píng)估,并對(duì)41例患者進(jìn)行了客觀反應(yīng)率評(píng)估。
結(jié)果顯示:受試者中位年齡為56歲,KPS中位數(shù)為80,中位化療周期為4個(gè)療程。在41例患者中ORR為51.2%(95%CI:35%-67%),其獨(dú)立審核結(jié)果為49%。受試者6個(gè)月生存率為71%,其中位生存時(shí)間為10.9個(gè)月。3/4級(jí)毒性反應(yīng)包括疲勞(26%)、嗜中性白血球減少癥(26%)、嘔吐(17%)、腹瀉(15%)和惡心(15%);口腔炎(2%)以及發(fā)熱性嗜中性粒細(xì)胞減少癥(2%)不常見(jiàn);有1例(2%)與治療相關(guān)的死亡。
此項(xiàng)研究表明,替吉奧膠囊聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌的療效優(yōu)越,且耐受性好。
替吉奧膠囊說(shuō)明書資料:
【藥品名稱】
通用名稱:替吉奧膠囊
商品名稱:維康達(dá)
英文名稱:Gimeracil and Oteracil Porassium Capsules
漢語(yǔ)拼音:Tiji′ao Jiaonang
【成份】本品為復(fù)方制劑,其組份為:替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀。
【性狀】本品為硬膠囊劑,內(nèi)容物為白色或類白色顆粒或細(xì)粉。
【適應(yīng)癥】不能切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性胃癌。
【規(guī)格】
1、每粒含替加氟20mg、吉美嘧啶5.8mg與奧替拉西鉀19.6mg
2、每粒含替加氟25mg、吉美嘧啶7.25mg與奧替拉西鉀24.5mg
【用法用量】
單獨(dú)用藥:
通常,應(yīng)按下表中的體表面積計(jì)算成人首次替吉奧膠囊給藥劑量的基準(zhǔn)量(1次劑量),一天2次,于早飯后和晚飯后各服1次,連服28天,之后停藥14天。此為一個(gè)周期,可以反復(fù)進(jìn)行。
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體表面積
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初次給藥的基準(zhǔn)量(以替加氟計(jì))
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<1.25m2
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40mg/次
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1.25-<1.5m2
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50mg/次
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>1.5m2
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60mg/次
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可根據(jù)患者的狀態(tài)適當(dāng)增減替吉奧膠囊的給藥量,劑量設(shè)置為40、50、60、75mg/次。需增加劑量時(shí),若不出現(xiàn)與本品有關(guān)的臨床檢查值(血液學(xué)檢查、肝腎功能檢查)異常及消化道癥狀,無(wú)安全性問(wèn)題,可按基準(zhǔn)量順次增加一個(gè)劑量,但最高不得超過(guò)75mg/次;減小劑量時(shí),按基準(zhǔn)量順次減小一個(gè)劑量,最低給藥劑量為40mg/次。
替吉奧膠囊的增減劑量時(shí)可參考下表:
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減量
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初次給藥的基準(zhǔn)量
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增量
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停藥
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40mg/次
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50mg/次
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停藥←40mg/次
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50mg/次
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60mg/次
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停藥←40mg/次←50mg/次
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60mg/次
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75mg/次
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注: 以上劑量以替加氟計(jì),增減劑量時(shí)應(yīng)在每個(gè)周期按照上表順次增減。
聯(lián)合用藥:
口服替吉奧膠囊80mg/m2/天,一天2次,于早飯后和晚飯后各服1次,連服14天,停藥7天;順鉑:75mg/m2,分三天靜脈滴注(第1、2、3天)。每3周為1個(gè)周期,應(yīng)至少進(jìn)行2個(gè)周期的治療。
【藥理毒理】
藥理作用:
1、抗腫瘤作用
替吉奧膠囊對(duì)吉田氏肉瘤、AH-130腹水型肝癌、佐藤氏肺癌(大鼠)、S-180肉瘤、Lewis肺癌、Colon 26(小鼠)等各種皮下移植腫瘤,以及人胃癌、大腸癌、乳腺癌、肺癌、胰腺癌、腎臟癌皮下移植腫瘤(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。
此外,替吉奧膠囊對(duì)Lewis肺癌肺轉(zhuǎn)移模型及L5178Y肝轉(zhuǎn)移模型(小鼠)具有延長(zhǎng)存活期的作用,對(duì)人胃癌、大腸癌細(xì)胞移植模型(裸鼠)具有抑制腫瘤增殖的作用。
2、作用機(jī)制
替吉奧膠囊是由替加氟、吉美嘧啶、奧替拉西鉀組成的復(fù)方制劑,口服給藥后替加氟在體內(nèi)緩慢轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU而發(fā)揮抗腫瘤作用。
吉美嘧啶主要在肝臟分布,對(duì)5-FU分解代謝酶DPD具有選擇性拮抗作用,從而使由替加氟轉(zhuǎn)變成5-FU的濃度增加,繼而使腫瘤內(nèi)5-FU的磷酸化代謝產(chǎn)物5-FUMP以高濃度持續(xù)存在,增強(qiáng)了替吉奧膠囊的抗腫瘤作用。
奧替拉西鉀口服給藥后主要對(duì)消化道內(nèi)分布的乳清酸磷酸核糖基轉(zhuǎn)移酶有選擇性拮抗作用,從而選擇性地抑制5-FU轉(zhuǎn)變?yōu)?-FUMP。上述作用的結(jié)果使本品口服后抗腫瘤作用增強(qiáng),但消化道毒性降低。
毒理研究:
急性毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示:小鼠的LD50為441-551mg/kg,Beagle犬的LD50為53mg/kg。
長(zhǎng)期毒性試驗(yàn)結(jié)果顯示:本品對(duì)SD大鼠、Beagle犬連續(xù)口服給藥13-52周,主要毒性作用靶器官是骨髓造血干細(xì)胞。
【貯藏】室溫、密閉保存。
【包裝】鋁塑包裝。20mg規(guī)格(以替加氟計(jì)):14粒/盒,28粒/盒,42粒/盒
25mg規(guī)格(以替加氟計(jì)):12粒/盒,24粒/盒,36粒/盒
【有效期】24個(gè)月
【批準(zhǔn)文號(hào)】
20mg規(guī)格:國(guó)藥準(zhǔn)字H20080802
25mg規(guī)格:國(guó)藥準(zhǔn)字H20080803
【生產(chǎn)企業(yè)】
企業(yè)名稱:山東新時(shí)代藥業(yè)有限公司