膠質瘤治療新策略學術研討會報道

導讀：生長于顱內的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質發生的原發性腦瘤和由身體其他部位轉移至顱內的繼發性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內壓升高,威脅人的生命，而顱內壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發生腦轉移，因此要格外關注。

研究進展——腦膠質瘤
       
膠質瘤治療新策略學術研討會報道
 
膠質瘤是最常見的成人原發性腦瘤,即使接受積極的手術治療和放療,患者的生存期仍然很短。2005年Stupp等的研究表明,替莫唑胺(TMZ,泰道)聯合放療可使多形性膠質母細胞瘤患者的中位生存期顯著延長,達到14.6個月,這一成就被美國臨床腫瘤學會(ASCO)評為2005年腫瘤治療領域的重大進展之一。2007年9月,由先靈葆雅公司主辦的膠質瘤治療新策略學術研討會相繼在北京、上海、廣州舉行,美國M.D.Anderson腫瘤中心神經腫瘤科主任Alfred Yung教授專程參會,并作了惡性膠質瘤化療新進展的專題報告,國內專家還介紹了泰道國內注冊臨床研究結果以及膠質瘤診治實例。

惡性膠質瘤化療新進展

　　盡管惡性腦腫瘤特別是腦膠質瘤發病率低于很多其他系統腫瘤,但在臨床上仍很常見,而且患者生存期短。在膠質瘤患者的綜合治療中,手術一直是最主要的治療手段,通過手術切除可以改善預后,提高診斷準確性,此外手術切除得到的組織可供進行分子檢測,有望指導今后的個體化治療。

　　越來越多的資料證實,術后有效放療以及個體化化療亦是不可或缺的治療手段。Stewart等進行的一項薈萃分析納入了12項隨機試驗共計3004例患者,研究結果總體上支持化療,同單純放療相比,放療輔助化療使死亡相對危險降低15%,2年生存率提高5%,較單純放療有少許生存優勢。

　　替莫唑胺(TMZ,泰道)是一種新型口服烷化劑,吸收迅速,可穿透血腦屏障,作用于中樞神經系統腫瘤。體外、體內實驗及臨床試驗顯示,TMZ對膠質瘤具有高度活性。有3項Ⅱ期臨床試驗均以膠質母細胞(GBM)和間變性星形細胞瘤(AA)為研究對象,與歷史數據庫相比,部分患者的無進展生存期延長。

新診斷膠質母細胞瘤
　　一項探索性Ⅱ期臨床試驗證實了在分割放療的同時應用TMZ繼之以6個周期的TMZ輔助化療的臨床可行性,并提示該方案的臨床效果很有前景。因此歐洲癌癥研究和治療組織(EORTC)和加拿大國立癌癥研究所(NCIC)臨床試驗組開展了一項隨機、多中心Ⅲ期臨床試驗,比較了上述聯合治療方案與單一放療的療效。該研究結果發表于2005年《新英格蘭醫學雜志》上。共納入573例患者,結果顯示,中位隨訪28個月后,放療+TMZ組中位生存期為14.6個月,單純放療組為12.1個月(P<0.001,HR=0.63)。聯合治療使得患者2年生存率由10%提高至26%(圖1)。該研究無可爭議地表明,在TMZ聯合同步放療后繼以最長達6周期的TMZ輔助化療,可延長患者生存期。同時該研究還提示,MGMT甲基化狀態與患者預后以及從TMZ化療中受益有明顯相關性。

間變星形細胞瘤和間變少突膠質細胞瘤
　　對于間變性星形細胞瘤(AA),研究表明,放療增敏并不能帶來生存益處,多種治療手段聯合也并不意味著療效提高。將PCV(甲基芐肼、司莫司汀和長春新堿)方案與卡莫司汀(BCNU)輔助化療AA的數據進行比較發現,PCV與BCNU相比生存期并無改善,提示PCV方案可能并不是AA的標準推薦化療方案。

　　染色體1p/19q雜合性缺失與少突膠質瘤(AO)對化療的敏感性相關,是一項獨立的預后指標。1p/19q雜合性缺失病人對PCV方案100%敏感。有關AO的兩項Ⅲ期臨床研究(RTOG 9402、EORTC26951)表明,新輔助強化PCV或輔助性PCV化療均不能延長接受過放療的單純或混合性AO患者生存期;雖然能顯著延長無進展生存期,但與PCV所致的急性毒性反應相關,而且無進展生存期的延長僅見于1p/19q缺失患者;存在1p/19q缺失的患者生存時間顯著長于其他患者,但與最初的治療無關。即將進行的N0577研究將明確TMZ聯合放療是否較單純放療或單純TMZ治療具有生存優勢,其他相關評估因素包括1p/19q、MGMT啟動子甲基化和生活質量/神經認知功能。

復發惡性膠質瘤
　　對于復發惡性膠質瘤,以患者6個月無進展生存率作為評價藥物有效性的可靠指標,大多數傳統藥物未顯示出確切有效性。2000年的一項Ⅱ期研究表明,同甲基芐肼相比,TMZ能延長復發GBM患者生存期,患者6個月無進展生存率為21%,顯著高于甲基芐肼組(8%,P=0.008)。目前研究熱點為TMZ聯合治療與靶向治療,大部分靶向藥物與TMZ聯合使用療效并未超過單藥,但其中TMZ聯合cilengitide和enzastaurin的新方案顯示了新希望。近年來相繼有一些Ⅱ期研究探討了細胞增殖抑制劑聯合烷化劑治療復發性GBM的療效,其中TMZ聯合IFN α-2b、沙利度胺、維甲酸、馬馬司他方案的6個月無進展生存率分別為22%、19%、32%和41%。2007年發表在Clin Cancer Res上的一項研究評估了貝伐單抗聯合伊立替康對復發GBM的療效和安全性。結果顯示,患者6個月無進展生存率為38%,6個月總生存率為72%,毒性反應可接受。Yung等曾采用TMZ治療復發性AA,結果顯示,ITT人群中,中位PFS和中位OS分別為5.4個月和13.6個月,6個月和12個月總生存率分別為75%和56%。TMZ二線治療復發性AO,6個月無進展生存率約為40%~70%。此外,BCNu waters作為局部化療也被證實有效。

　　總之,當前惡性膠質瘤的治療應致力于進一步改善患者的轉歸,優化當前制劑和治療方案,與新型細胞毒性藥物和分子治療的聯合應用前景廣闊。實驗室與臨床研究密切配合,是未來個體化治療的前提。

泰道國內注冊臨床研究結果
　　2005年在國內15個醫學中心進行了一項泰道對比司莫他汀治療復發性膠質母細胞瘤(GBM)和間變星形細胞瘤(AA)患者的療效和安全性的隨機、開放、多中心研究,主要目的是評價經常規治療后復發的多形性GBM或AA患者采用泰道或司莫司汀治療的未進展生存率與安全性,共入選151例患者。

　　結果顯示,泰道組6個月無進展生存率顯示優于司莫司汀組(78.87%對55.88%,P=0.0423),腫瘤客觀療效評估顯著優于司莫司汀組(P=0.0060),泰道組與司莫司汀組總的不良事件發生率分別為39.24%和58.46%,兩組有顯著差異(P=0.0216),兩組與藥物相關的不良事件發生率分別為29.11%和46.15%(P=0.0349),泰道組顯著低于司莫司汀組。該項國內注冊臨床研究證實了泰道對中國患者的療效和安全性。

國內外專家評論
　　復旦大學附屬華山醫院周良輔:

　　腦膠質瘤從發現至今已有一百多年的歷史,治療上仍是手術、放療和化療。近二三十年來,技術和儀器的進步帶來了療效的提高。在外科手術方面,技術的提高與影像學診斷新技術(如磁共振成像、CT、PET-CT)、神經導航系統和顯微外科技術的應用等相關。三維適形放療使定位更準確,對正常組織的影響更小,放療劑量可適當加大。化療方面,泰道(TMZ)已經國外Ⅲ期臨床研究明確證實可提高患者的生存率,并且副作用更少,從而取代了傳統化療藥物,并成為新的化療標準。

　　美國Memorial Sloan-Kettering癌癥中心Lisa M. DeAngelis:

　　Stupp等進行的研究(TMZ同步放化療和輔助化療治療膠質母細胞瘤)具有里程碑意義。隨著對這一疾病認識的加深和生物學標志物的發現,將對疾病人群進行臨床和病理學再分類,從而改善患者預后。


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