膠質(zhì)瘤診斷治療現(xiàn)狀與努力方向

導讀：生長于顱內(nèi)的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關(guān)注。

膠質(zhì)瘤診斷治療現(xiàn)狀和努力方向
作者：陳忠平 轉(zhuǎn)自：第三屆中國腫瘤學術(shù)大會

近年，隨著影像學診斷技術(shù)的進步和顯微神經(jīng)外科技術(shù)的應用，膠質(zhì)瘤的診斷和治療總體上取得了顯著進步。然而，對惡性膠質(zhì)瘤的治療似乎并沒有突破性進展，患者大多在確診后一年內(nèi)死亡。為了提高膠質(zhì)瘤的治療效果,人們從膠質(zhì)瘤的分子發(fā)病機制到新的臨床治療手段探索做了大量工作。本文對近年來膠質(zhì)瘤診治方面的研究進展作一回顧,并與同道共同探討今后的努力方向。


1 診斷現(xiàn)狀

1．1影像學診斷

目前影像學檢查在膠質(zhì)瘤診斷中占非常重要的地位。CT與MR是診斷膠質(zhì)瘤的主要手段，它們不僅能確定腫瘤的位置、大小和數(shù)目，還可依據(jù)影像學特點推斷腫瘤病理性質(zhì)。功能MRI（fMRI）不僅可通過觀測腫瘤血容量推測腫瘤的良惡性程度，還可協(xié)助外科醫(yī)生制定手術(shù)計劃，避開鄰近腫瘤的功能區(qū)。磁共振血管造影（MRA）能顯示腫瘤與大的動脈、靜脈間的關(guān)系。PET可利用放射性核素標記的葡萄糖或氨基酸測定腫瘤的代謝，可粗略推斷腫瘤的級別[1]。PET和fMRI還可以對手術(shù)后腫瘤復發(fā)和壞死灶做出鑒別診斷。磁共振波譜分析（MRS）可以將腫瘤與炎癥、脫髓鞘病變等區(qū)分開，甚至可以區(qū)別不同類型的膠質(zhì)瘤，進行術(shù)前的組織學診斷[2]。腦磁圖可應用于膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇病灶的定位和癲癇灶周圍腦功能區(qū)的定位；手術(shù)中皮質(zhì)腦電圖對切除腫瘤和癲癇灶及保護重要腦功能區(qū)有指導意義。目前，CT和MR已在我國基本普及，但一些中小醫(yī)院MR設備以及相應的技術(shù)力量還顯缺乏。而在中心城市，PET包括CT-PET多已易于獲得[3]，少數(shù)經(jīng)濟發(fā)達地區(qū)（如廣州）腦磁圖也已經(jīng)使用數(shù)年。

1．2病理學診斷

膠質(zhì)瘤的確診需要組織學證據(jù)。近年神經(jīng)病理學家將過去雜亂的分類進行了統(tǒng)一。目前，WHO分類（2000）已是國際的統(tǒng)一標準[4]。近年來，快速發(fā)展的分子病理學使膠質(zhì)瘤的診斷提高到了一個嶄新水平，這不僅保證了診斷的精確，而且可以估計預后 [5]。它正成為膠質(zhì)瘤病理診斷中的一個重要部分。

神經(jīng)病理學中分子病理學和腫瘤遺傳學方面的進展為神經(jīng)膠質(zhì)瘤的診斷提供了更詳盡的信息，有助于臨床上對腫瘤的分級和治療方式的選擇，對患者預后評估也有指導意義。但在我國神經(jīng)病理學的診斷水平參差不齊，特別是一些中小醫(yī)院還缺乏熟練的神經(jīng)病理醫(yī)師，手術(shù)后病理診斷不夠精確，部分地區(qū)還沒有采用WHO分類，使患者手術(shù)后的后續(xù)治療缺乏可靠的組織學依據(jù)。這不利于對病人的綜合治療和療效的提高，同時也使得臨床療效評估和比較出現(xiàn)困難。

2 治療現(xiàn)狀

目前，膠質(zhì)瘤治療按效果分依次為外科手術(shù)、放射治療、化學治療。雖然每一種治療方式都取得了明顯進步，并且三種方法的綜合治療能延長病人的生存期，但仍不能治愈膠質(zhì)瘤。近年來，免疫治療、抗血管形成及基因治療等新療法也已開始從實驗研究向臨床應用過渡。由于膠質(zhì)瘤具有浸潤生長特性，任何單一的手段都難以達到真正的治愈，因此，提高腦膠質(zhì)瘤治療效果寄希望予綜合治療。

2．1 手術(shù)

臨床實踐證明，腫瘤切除的徹底與否與病人預后直接相關(guān)，顯微外科手術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中占重要地位。在保護重要神經(jīng)功能的前提下，積極徹底的手術(shù)切除對惡性度較低的膠質(zhì)瘤來說治愈是完全可能的，手術(shù)后生存超過10年的病例已有很多的報道[6]。即使是部分切除腫瘤也可起到減壓的作用，減輕病人癥狀，提高生活質(zhì)量。此外，通過手術(shù)減少腫瘤細胞量，可為進行其它輔助治療創(chuàng)造條件。手術(shù)還可為其它治療方法提供途徑（如局部化療、內(nèi)放射植入或基因治療物質(zhì)均可經(jīng)手術(shù)放入腫瘤床）。由于目前的影象學診斷還不可能十分精確的作出病理分級，而準確的組織學診斷對指導治療十分重要。所以，即使在手術(shù)切除困難的部位，也應盡可能行腫瘤活檢,如采用立體定向腫瘤活檢。

近年顯微神經(jīng)外科技術(shù)、神經(jīng)內(nèi)窺鏡技術(shù)、神經(jīng)導航技術(shù)、立體定向術(shù)和介入神經(jīng)外科技術(shù)的迅速發(fā)展[7]，膠質(zhì)瘤手術(shù)治療的禁區(qū)已變得越來越小。當腫瘤累及皮層功能區(qū)或功能區(qū)皮層下時，還可采用清醒開顱技術(shù) (Awake craniotomy)，即在手術(shù)過程中病人處于清醒狀態(tài)，用皮層電極刺激以確認皮層功能區(qū)，使術(shù)者在手術(shù)過程中能準確的避開功能區(qū)，切除腫瘤[8]。手術(shù)中皮質(zhì)腦電圖有助于切除腫瘤和癲癇灶及保護重要腦功能區(qū)。上述手術(shù)設備和條件在我國許多大型醫(yī)療中心已經(jīng)具備。磁共振手術(shù)單位 (MR surgical unit)，則可實時的監(jiān)護手術(shù)過程，明確手術(shù)所及部位、顯示腫瘤是否完全切除[9]，但目前只在發(fā)達國家的少數(shù)醫(yī)學中心擁有，我國還沒有引進這種設備。需要引起重視的是，在我國，部分醫(yī)院（醫(yī)生），在膠質(zhì)瘤手術(shù)過程中并沒有常規(guī)采用顯微外科，除客觀原因（特別是基層醫(yī)院缺乏顯微手術(shù)器械以及顯微外科技術(shù)）外，主觀認識（顯微手術(shù)在膠質(zhì)瘤治療中的重要性）不足也是重要因素。

2．2 放療

放療的主要目的是預防或控制腫瘤復發(fā)，膠質(zhì)瘤幾乎都是原位復發(fā)，全腦照射對于改善預后并無明顯作用；局部照射在療效上至少與全腦照射是相同的，故目前多采用對腫瘤區(qū)域照射來避免全腦照射對正常腦組織的不利影響。特別是隨著小型多葉光柵準直器和調(diào)強放療的出現(xiàn)，直線加速器適形放療技術(shù)變得越來越精確[10]，從而既可給予腫瘤較高的照射劑量，又可減少對腦組織的毒性，遺憾的是這些新技術(shù)對病人生存期的延長尚未見到報告。目前，常規(guī)的放療手段是外照射，一般為5次／周，共5～6周，總劑量在54～60Gy。近年來超分割放療也在部分中心進行試驗。也即采用低于平常的日劑量但總時間延長，超過常規(guī)輻射次數(shù)的放療可達到更高的總劑量（>60Gy），從而更有效的控制腦腫瘤，而遠期副作用也未有明顯增加。在放療前／期間使用放射增敏劑（如BUdR，IUdR，）能使腫瘤細胞對放療更敏感。在完成分割局部放療后，近距離放療和放射外科治療也被用于提高對腫瘤的照射劑量，但并未表現(xiàn)出延長病人生存期的作用。就目前的技術(shù)而言，正常腦組織的遲發(fā)性損害，包括病人的認知障礙仍是病人長期存活后的一個顯著問題。

現(xiàn)代放療技術(shù)不斷向精確化方向發(fā)展，三維治療計劃、適形調(diào)強放療,以及應用CT和MRI等先進神經(jīng)影像信息定位是目前精確放療的代表[11]。間質(zhì)內(nèi)放療也稱為腦實質(zhì)內(nèi)放療、瘤腔內(nèi)放療、植入放射治療等，它是將放射能源直接植入腫瘤內(nèi)的內(nèi)放射治療，所以必需借助于外科手術(shù)才能完成。間質(zhì)內(nèi)放療可作為常規(guī)外放療前／后的輔助治療，還可作為復發(fā)膠質(zhì)瘤的治療手段[12] 。

目前,常規(guī)放射治療已在我國普及, CT和MRI定位也已在許多放療中心應用，適形調(diào)強設備則還只局限在少數(shù)大型的中心。

2．3 放射外科(Radiosurgery)

放射外科實際是一種特殊的局部放射治療，該治療方法是在精確定位區(qū)的大劑量照射治療腫瘤,而對正常腦組織的輻射量可減至最小。目前用于放射外科治療的裝置有：γ-刀、X-刀和質(zhì)子刀(Photon beam radiosurgery)。在我國，γ-刀、X-刀已遍及許多大城市。

在膠質(zhì)瘤治療方面，放射外科可作為常規(guī)放療的局部加強治療，可用于最大安全劑量的常規(guī)放療后的復發(fā)腫瘤的治療[13]。由于放射外科殺死的腫瘤細胞仍然在腦內(nèi)，加上周圍可能發(fā)生腦水腫，所以，當腫瘤太大時（直徑>3cm）往往會在治療后出現(xiàn)癥狀加重，有時甚至需手術(shù)清除壞死組織。放射外科與外科手術(shù)相比，風險小，易于被病人接受，但只有在適宜的病例才能得到最佳的治療效果。由于目前對膠質(zhì)瘤的放射外科治療還沒有一個嚴格的適應癥標準，所以不卻當采用放射外科治療膠質(zhì)瘤的現(xiàn)象時有發(fā)生。

2．4化療

化療對進一步殺滅殘留腫瘤細胞起到很重要的作用。腦膠質(zhì)瘤化療的方案很多，遺憾的是真正成熟的方案為數(shù)不多。近年來,新藥替莫唑胺（Temozolomide）的臨床應用顯示對膠質(zhì)瘤更為有效[14]。與放療相比，化療對腦膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，在增加病人生存時間方面所起的作用不如放療顯著。腦膠質(zhì)瘤化療效果不理想的原因至少有二方面，一是血腦屏障(blood brain barrier, BBB)的存在影響抗癌藥物進入腦內(nèi)；二是相當一部分腫瘤對抗癌藥物具有耐藥性[15] ；不容忽視的還有病人接受的化療不系統(tǒng)和/或不正規(guī)，同樣影響膠質(zhì)瘤臨床化療效果。在西方發(fā)達國家，神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的化療多是由神經(jīng)腫瘤醫(yī)生（Neuro-oncologist）負責，他們既有神經(jīng)科知識，又精通腫瘤化療。而在我國目前很少有專業(yè)的神經(jīng)腫瘤化療醫(yī)生，加上神經(jīng)腫瘤化療可參考的成熟方案不多，這就在客觀上導致了神經(jīng)腫瘤病人化療的不系統(tǒng)性，不利于提高病人的化療效果[16]。

動脈內(nèi)介入化療，理論上有許多的優(yōu)越性，目前，我國一些醫(yī)院正在開展。實際上國外經(jīng)過近 20年的嘗試，并沒有取得比其它給藥方式更好的結(jié)果，加上操作復雜、治療費用高，所以其臨床應用價值還需商討。避開血腦屏障的局部給藥，可以減少全身用藥的毒副作用而又提高腫瘤局部的藥物濃度，方法有經(jīng)預置的導管向瘤腔內(nèi)直接注射(如采用Ommaya)，雖然還有地方應用，但臨床上并沒有得到理想的效果。近年來發(fā)展的多聚體 (polymer) 藥物緩釋劑（代表性的是美國的Gliadel），用于腦膠質(zhì)瘤的局部緩釋化療顯示了明顯的優(yōu)越性[17]。此產(chǎn)品在我國市場上還沒有，但其它類型的緩釋劑化療正在研究[18]。

克服腫瘤耐藥的工作正在向臨床過渡。六氧甲基鳥嘌呤 DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine-DNA methyltransferase，MGMT)活性抑制劑如六氧苯甲基鳥嘌呤 (O6-benzylguanine，O6-BG)及鏈脲菌素(Streptozotocin , STZ) 作為膠質(zhì)瘤化療的增敏劑，正在臨床試驗階段。檢測腫瘤組織中MGMT表達（預示腫瘤對甲基化類抗癌藥不敏感）國內(nèi)已有商品化的免疫組化試劑盒[19]。腫瘤原代細胞體外藥敏試驗，對排除不敏感藥物，進行個體化化療具有意義。大劑量化療＋骨髓移植在白血病治療上已取得了成功的經(jīng)驗，但在膠質(zhì)瘤治療上還只是在嘗試。

2．5 新的輔助治療

隨著分子生物學、免疫生物學、腫瘤免疫學和醫(yī)學生物工程的飛速發(fā)展而興起的新型療法，已逐漸成為繼手術(shù)、放療和化療之后的第四種治療模式。然而，這些新療法還處于實驗研究和臨床試驗階段，目前還不能作為腦膠質(zhì)瘤的常規(guī)治療手段。免疫治療研究最早。經(jīng)多年的臨床嘗試，靜脈回輸淋巴因子激活的殺傷細胞(lymphokine activated killer , LAK)對腦膠質(zhì)瘤無明顯效果，但局部注入顯示了成功的苗頭。細胞因子誘導的殺傷細胞(cytokine-induced killer cells, CIK) 具有比LAK細胞更強的殺腫瘤作用，我們正在探討其局部治療腦膠質(zhì)瘤[20]。細胞因子療法、采用抗體的被動免疫療法包括免疫毒素治療也在嘗試。近年來自體腫瘤疫苗包括樹突狀細胞（DC）介導的特異性主動免疫也在少數(shù)研究單位臨床試驗,而DC腫瘤細胞融合疫苗對膠質(zhì)瘤的治療效果令人鼓舞[21]。還有一些特殊的治療如：光敏療法等對腦膠質(zhì)瘤的治療作用也有臨床嘗試。抗腫瘤血管形成的細胞休止療法、誘導分化、基因治療等還只是在實驗研究階段。需要注意的是，由于目前膠質(zhì)瘤病人的預后還不理想，病人尋求新療法心切，致使不卻當?shù)剡\用尚未成熟的治療手段代替常規(guī)治療的現(xiàn)象時有發(fā)生。

3努力方向

神經(jīng)影像學診斷和顯微神經(jīng)外科技術(shù)的快速發(fā)展與膠質(zhì)瘤病人臨床治療效果的提高并不相稱，因此，進一步提高腦膠質(zhì)瘤的病人的治療效果還需要從多方面努力。

3．1 診斷

影像學診斷需要從定位診斷向定性診斷發(fā)展，fMRI、MRS和PET等展示了良好的前景。神經(jīng)病理學也不能僅依靠顯微鏡進行工作。腫瘤的基因表達模式，分子病理特征應當成為常規(guī)的檢測[22]，將病人腫瘤細胞的基因表達與數(shù)據(jù)庫相比較即可確定腫瘤的性質(zhì)、級別及其對不同治療方式的反應性。臨床醫(yī)生可以有針對性的進行個體化治療。因此，深入了解與膠質(zhì)瘤生物學特性相關(guān)的基因表達模式，如預示復發(fā)、惡變等的分子特征，應當是我們的研究內(nèi)容。

3．2 治療

目前，外科手術(shù)仍然是膠質(zhì)瘤的主要治療手段，且還沒有任何更加優(yōu)越的方法取代它。所以，如何最大限度的切除腫瘤而保留神經(jīng)功能仍然是我們要遵循的原則。因此，顯微神經(jīng)外科手術(shù)應當作為膠質(zhì)瘤治療的基礎(chǔ)加以普及。其次，神經(jīng)導航技術(shù)、磁共振手術(shù)單位、清醒開顱、術(shù)中神經(jīng)電生理監(jiān)護等的應用對減少損傷徹底切除腫瘤具有重要意義，應當積極推廣應用。此外，在手術(shù)前給病人注射腫瘤特異性標記物，由非損害性的影像學方法來區(qū)別正常組織和腫瘤細胞，這將幫助神經(jīng)外科醫(yī)生辨別并切除腫瘤，迫切需要深入研究。

克服放射抗拒將是進一步提高放療效果的有效措施。因此，闡明放射抗拒的分子機制應當是首先的研究題目。此外，如何選擇性的使放療只作用于每一個腫瘤細胞而對正常神經(jīng)組織不損害，也是我們的努力方向。

目前，化療對膠質(zhì)瘤的治療效果還不理想，這也從另一方面提示，提高膠質(zhì)瘤的化療效果還有很大的空間，值得我們?nèi)フJ真探索�？朔�膠質(zhì)瘤耐藥將是有前途的提高化療效果的措施。然而，由于腫瘤耐藥是多因素的，不同的腫瘤參與耐藥的基因不盡相同，同一腫瘤可能有多種基因同時參與耐藥過程。所以，深入了解膠質(zhì)瘤耐藥的分子機制是克服化療耐藥的關(guān)鍵。此外，研發(fā)更為有效的化療藥物，是提高膠質(zhì)瘤臨床化療效果的又一突破口。

通過對膠質(zhì)瘤發(fā)生分子過程的了解，如膠質(zhì)瘤干細胞的研究，闡明膠質(zhì)瘤的成因，采用相應的措施予以阻斷是從源頭上的治療措施；對已存在的腫瘤細胞予以清除如免疫治療和溶瘤病毒等還需要深入研究；細胞休止治療（cytostatic therapy）可望使膠質(zhì)瘤病人和腫瘤“和平共處”，抗腫瘤血管形成和誘導分化等分子干預治療[23]，很有臨床應用前景；而膠質(zhì)瘤的基因治療，依然任重而道遠[24]。

4 結(jié)語

膠質(zhì)瘤的發(fā)生機制復雜，涉及多因素、多環(huán)節(jié)，是一種高度異質(zhì)性的疾病，不可能設想一種療法能夠取得理想的效果。膠質(zhì)瘤的治療模式應該是多學科協(xié)作，并從以循證醫(yī)學為基礎(chǔ)的臨床思維模式，向以分子特征為依據(jù)的個體化治療模式過渡，即循證-規(guī)范-個體化的綜合治療。隨著科技的不斷進步，通過多學科的協(xié)作，采用多種治療方法的優(yōu)勢互補和有機聯(lián)合，人類將最終治愈膠質(zhì)瘤。我們堅信，中國的神經(jīng)腫瘤科學家也一定能攜手努力，在攻克膠質(zhì)瘤的戰(zhàn)役中與世界同步。




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