顱內(nèi)黑色素瘤研究進(jìn)展

導(dǎo)讀：生長于顱內(nèi)的腫瘤通稱為腦瘤,包括由腦實質(zhì)發(fā)生的原發(fā)性腦瘤和由身體其他部位轉(zhuǎn)移至顱內(nèi)的繼發(fā)性腦瘤。腦瘤分良性和惡性，良性腦瘤生長緩慢,包膜較完整,不浸潤周圍組織及分化良好；惡性腦瘤生長較快,無包膜,界限不明顯,呈浸潤性生長,分化不良。無論良性或惡性,均能擠壓、推移正常腦組織,造成顱內(nèi)壓升高,威脅人的生命，而顱內(nèi)壓增高是最常見病狀，約占90%以上。肺癌、乳腺癌、前列腺癌等常發(fā)生腦轉(zhuǎn)移，因此要格外關(guān)注。

顱內(nèi)黑色素瘤研究進(jìn)展



1 概況
顱內(nèi)黑色素瘤在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中十分少見，其惡性程度很高，病程常很短，發(fā)展快，診斷、治療困難。一般分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤可發(fā)生于腦、脊髓軟膜的任何部位，可分為兩類：一類彌漫性侵及硬膜，另一類為腦實質(zhì)內(nèi)結(jié)節(jié)性病灶。臨床表現(xiàn)無特異性，癥狀和體征多樣，Lopez-Casyilla指出由首發(fā)癥狀至確診易被延誤，部分病例于死后行病理檢查方確診。繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤約90%原發(fā)于皮膚惡性黑色素瘤，2%來自黏膜或眼部虹膜、睫狀體、脈絡(luò)膜及視網(wǎng)膜。轉(zhuǎn)移者如果已有皮膚病學(xué)或眼科學(xué)證據(jù)，結(jié)合神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)多能在早期做出診斷，約8%病例未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶。原發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤的預(yù)后明顯好于繼發(fā)性顱內(nèi)黑色素瘤，其生存期可長達(dá)5~10年，而后者僅為5~6個月。

2 診斷方法
目前，顱內(nèi)黑色素瘤的發(fā)病率、死亡率具有不斷上升的趨勢，需要新的更具特異性、敏感性的診斷方法以獲得早期診斷，從而延長病人的生存期。

2.1 影像學(xué)方法
黑色素瘤在CT上一般為高密度灶，對碘劑呈均一或環(huán)狀強(qiáng)化。少數(shù)僅表現(xiàn)為蛛網(wǎng)膜下腔出血或腦內(nèi)血腫。MRI表現(xiàn)根據(jù)黑色素瘤的類型，及有無瘤內(nèi)出血而異。典型的黑色素性黑色素瘤因具有順磁性，表現(xiàn)為T1W高信號，T2W低信號。這一信號特點與上皮性腦膜瘤和其他顱內(nèi)腫瘤均不一樣，較為特殊。因此MRI是顱內(nèi)黑色素瘤的最佳影像學(xué)診斷方法，只要臨床擬診黑色素瘤，應(yīng)首選MRI檢查。瘤內(nèi)出血可使T1 、T2信號不均勻，表現(xiàn)不典型。非黑色素性黑色素瘤表現(xiàn)為T1W等-低信號，T2W中等高信號。病變?nèi)羟旨澳X膜，需與腦膜黑色素細(xì)胞瘤鑒別，后者為一種罕見的良性黑色素性腫瘤，來源于軟腦膜的黑色素細(xì)胞，可發(fā)生于腦、脊膜的任何部位，應(yīng)通過手術(shù)、超微結(jié)構(gòu)及免疫組織化學(xué)等檢查鑒別。其他需鑒別的疾病有軟腦膜黑色素沉著病、其他黑色素性腫瘤。
2.2 免疫組織化學(xué)方法
HBM-45被認(rèn)為是一種黑色素性腫瘤的生化標(biāo)志物，具有較高的特異性，86%~97%的文獻(xiàn)有陽性報道，它雖不參與黑色素的合成，但可提示黑色素產(chǎn)生活躍，目前已成為診斷黑色素性腫瘤的常規(guī)手段。S100蛋白作為神經(jīng)損傷的生化標(biāo)志物之一，已越來越多地應(yīng)用于神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床診斷和預(yù)后評估，在惡性黑色素瘤的免疫組織化學(xué)檢查中為陽性。因部分腦血管病、中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥、多發(fā)性硬化等疾病均有S100蛋白的表達(dá)，臨床上應(yīng)結(jié)合其他生化指標(biāo)以及影像學(xué)資料進(jìn)行綜合分析。
2.3 分子水平的檢測方法
Hoon報道采用多種標(biāo)記物逆轉(zhuǎn)錄酶聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）檢查更敏感，收集腦脊液標(biāo)本，用3種已知與黑色素瘤有關(guān)的標(biāo)記物（MAGE-3、MART-1、絡(luò)氨酸酶）的RT-PCR進(jìn)行評估，32%的標(biāo)本至少1種標(biāo)記物RT-PCR陽性，而CSF常規(guī)細(xì)胞學(xué)分析陽性發(fā)現(xiàn)僅為3%。MART-1和（或）MAGE-3陽性與顱內(nèi)轉(zhuǎn)移的發(fā)生具有一定相關(guān)性。
2.4 其他方法
Hau等596研究提出黑色素瘤抑制蛋白（MIA/CD-RAP）是一種調(diào)節(jié)黑色素瘤及其他一些腫瘤生長、浸潤、擴(kuò)散和免疫活性的蛋白，可在所有黑色素瘤、轉(zhuǎn)移性黑色素瘤中表達(dá)。應(yīng)用PCR、Westen blot免疫組織化學(xué)方法對其進(jìn)行篩選，所有黑色素瘤的MIA mRNA和蛋白均有高水平表達(dá)，而非神經(jīng)膠質(zhì)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤未見MIA mRNA。潛在性顱內(nèi)轉(zhuǎn)移者腦脊液中MIA蛋白水平可見升高。

3 顱內(nèi)黑色素瘤的治療
3.1 手術(shù)
顱內(nèi)黑色素瘤惡性程度極高，需綜合治療。對于單發(fā)顱內(nèi)大結(jié)節(jié)性病灶可行手術(shù)切除，切除范圍根據(jù)病灶部位及與周圍結(jié)構(gòu)關(guān)系而定，不必強(qiáng)求全切除。術(shù)后應(yīng)行輔助治療。
3.2 放療
惡性黑色素瘤只有一定的放射敏感性，局部外放療的目的是殺滅瘤床內(nèi)腫瘤，以降低局部復(fù)發(fā)風(fēng)險。全顱放療單獨應(yīng)用效果差，常用于巨大、多發(fā)病灶。Mingione和Douglas均報道立體定向放射外科（SRS）治療惡性黑色素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移十分有效，單次大劑量照射可以克服其對射線的抵抗性，對病灶周圍腦組織損傷小，局部轉(zhuǎn)移灶控制率高，適用于1~3個病灶，單獨采用或加全顱放療可延長生存時間，提高中樞神經(jīng)系統(tǒng)病灶的控制率，病人死亡原因多為顱外病變進(jìn)展。
3.3 化療
氮烯咪胺（DTIC）是目前最常用且最有效的治療惡性黑色素瘤的藥物，有效率為16%~20%，可在術(shù)后或放療后單獨靜脈應(yīng)用，如果為腦脊液播散性轉(zhuǎn)移，可行鞘內(nèi)注射。替莫唑胺（temozolomide）是一種細(xì)胞生長抑制劑，是新型的口服烷化劑，生物吸收性高，易通過血腦屏障，與DTIC作用機(jī)制相同，對惡性黑色素瘤及其他系統(tǒng)性轉(zhuǎn)移瘤有效率為25%，可降低轉(zhuǎn)移，提高惡性黑色素瘤臨床前期抗腫瘤活性。對晚期轉(zhuǎn)移者應(yīng)用TMZ，與DTIC對照，發(fā)現(xiàn)TMZ組中樞神經(jīng)系統(tǒng)復(fù)發(fā)率明顯減低（P=0.03），可以代替DTIC進(jìn)行惡性黑色素瘤的系統(tǒng)性治療。與免疫療法聯(lián)合應(yīng)用，可減少免疫抑制劑的劑量，減輕其毒性反應(yīng)，有較好的治療前景。Douglas報道福莫司汀（fotemustine，一種亞硝基脲）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移瘤與對其他系統(tǒng)性病灶的作用相同，有效率為25%。
3.4 免疫療法
Salpietro指出：積極的特異性免疫療法是重要的輔助方法，用于治療殘留很小病灶的惡性黑色素瘤，毒性較小。高劑量干擾素β（IFNβ）、干擾素α（IFNα）可提高疾病控制率和生存時間，但其劑量有爭議，不易耐受。Schachter報道大劑量干擾素輔助治療惡性黑色素瘤，20mU/（m2•d）靜脈注射，每周用藥5d，4周后改為10mU/（m2•d）皮下注射，每周3次，共48周，部分病例因無法耐受而終止治療。de Gast報道小劑量IFNα聯(lián)合粒細(xì)胞-單核細(xì)胞單克隆刺激因子（GM-CSF）輔助治療。干擾素治療毒性反應(yīng)最早期為血小板減少、淋巴細(xì)胞減少癥，另外還有一過性肝功能損害、流感樣綜合征。
3.5 其他方法
Iwakura在硼中子俘獲（BNCT）療法治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)惡性黑色素瘤動物實驗中，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用硼化合物BAP后顱內(nèi)的硼濃度與黑色素合成活性呈正相關(guān)，其硼生物分布研究、BNCT生存曲線分析為人類治療惡性黑色素瘤顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤提供了有效的科學(xué)依據(jù)。
綜上所述，顱內(nèi)黑色素瘤的診斷尚無特異性方法，放療、化療及免疫療法僅使部分病人受益，其有效性需進(jìn)一步研究和探討。


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